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主辦：天津藥物研究院 中國藥學會
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2023年第46卷第5期文章目次
2023, 46(5):925-933.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2023.05.001
摘要:
目的 利用小鼠胚胎干細胞，以擬胚體面積為分化抑制終點，構(gòu)建體外胚胎毒性模型。方法 模型建立：分別用訓練集10個化合物青霉素G、異煙肼、5-氟尿嘧啶、羥基脲、阿司匹林、氟康唑、地塞米松、丙戊酸鈉、洛伐他汀、苯海拉明處理小鼠胚胎干細胞ES-D3和小鼠胚胎成纖維細胞NIH/3T3 5 d，用細胞活力檢測試劑盒檢測細胞活性，得到相應的半數(shù)抑制濃度（IC50 3T3、IC50 D3）；同時用10種化合物處理ES-D3細胞，用懸浮-懸滴培養(yǎng)的途徑制備擬胚體，于第5天對擬胚體進行拍照，用 Image J 軟件測量擬胚體的橫截面積，并計算半數(shù)抑制細胞分化的濃度（ID50）。根據(jù)得到的 IC50 3T3、IC50 D3、ID50，用Python軟件采用線性判別分析（LDA）擬合得到線性二分類判別式。模型驗證：以上述同樣的方法測定測試集3個化合物維生素C、布洛芬、順鉑的IC50 3T3、IC50 D3、ID50，將其代入得到的判別式，并預測化合物的胚胎毒性。結(jié)果 通過訓練集 10個化合物擬合出線性預測判別式為：判別值＝21.550 926 58×lg IC50 3T3－7.600 241 83×lg IC50 D3－14.007 571 16×lg ID50＋6.675 517 2，判別值＜0，歸為無胚胎毒性；判別值≥0，歸為胚胎毒性。將測試集化合物的 IC50 3T3、IC50 D3、ID50代入判別式，得到維生素C判別值＜0，為無胚胎毒性藥物；順鉑和布洛芬判別值＞0，為胚胎毒性藥物，均與文獻中體內(nèi)試驗結(jié)果一致，預測正確。結(jié)論 基于擬胚體面積成功建立體外胚胎毒性模型。
目的 利用小鼠胚胎干細胞，以擬胚體面積為分化抑制終點，構(gòu)建體外胚胎毒性模型。方法 模型建立：分別用訓練集10個化合物青霉素G、異煙肼、5-氟尿嘧啶、羥基脲、阿司匹林、氟康唑、地塞米松、丙戊酸鈉、洛伐他汀、苯海拉明處理小鼠胚胎干細胞ES-D3和小鼠胚胎成纖維細胞NIH/3T3 5 d，用細胞活力檢測試劑盒檢測細胞活性，得到相應的半數(shù)抑制濃度（IC50 3T3、IC50 D3）；同時用10種化合物處理ES-D3細胞，用懸浮-懸滴培養(yǎng)的途徑制備擬胚體，于第5天對擬胚體進行拍照，用 Image J 軟件測量擬胚體的橫截面積，并計算半數(shù)抑制細胞分化的濃度（ID50）。根據(jù)得到的 IC50 3T3、IC50 D3、ID50，用Python軟件采用線性判別分析（LDA）擬合得到線性二分類判別式。模型驗證：以上述同樣的方法測定測試集3個化合物維生素C、布洛芬、順鉑的IC50 3T3、IC50 D3、ID50，將其代入得到的判別式，并預測化合物的胚胎毒性。結(jié)果 通過訓練集 10個化合物擬合出線性預測判別式為：判別值＝21.550 926 58×lg IC50 3T3－7.600 241 83×lg IC50 D3－14.007 571 16×lg ID50＋6.675 517 2，判別值＜0，歸為無胚胎毒性；判別值≥0，歸為胚胎毒性。將測試集化合物的 IC50 3T3、IC50 D3、ID50代入判別式，得到維生素C判別值＜0，為無胚胎毒性藥物；順鉑和布洛芬判別值＞0，為胚胎毒性藥物，均與文獻中體內(nèi)試驗結(jié)果一致，預測正確。結(jié)論 基于擬胚體面積成功建立體外胚胎毒性模型。
2023, 46(5):934-943.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2023.05.002
摘要:
目的 構(gòu)建BALB/c小鼠免疫復合物性腎損傷模型，探討觀察此類腎損傷的早期、簡便、靈敏檢測方法和候選生物標志物，為生物技術(shù)藥物非臨床安全性評價毒性試驗中腎損傷檢測提供參考。方法 BALB/c小鼠隨機分為溶媒對照組和陽離子化牛血清白蛋白（C-BSA）低、中、高劑量造模組，每組10只。誘導免疫時，造模組動物給予2 mg·mL-1 C-BSA和弗氏不完全佐劑 1∶1等體積混合乳劑（1 mg·mL-1、5 mL·kg-1），而溶媒對照組動物給予磷酸鹽（PBS）緩沖液與弗氏不完全佐劑 1∶1等體積混合乳劑，sc誘導免疫，每周1次，共2次；加強免疫時，各組動物均尾iv給予C-BSA，溶媒對照組和C-BSA低、中、高劑量組劑量分別為 0、2.5、5.0、10.0 mg·kg-1，每 3天給予 1次，共 5次。造模期末，檢測造模期末小鼠 24 h尿蛋白含量；檢測凝血指標，包括凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APPT）以及纖維蛋白原含量（Fbg）；檢測血清血尿素氮（BUN）、血肌酐（SCr）以及三酰甘油（TG）水平；摘取主要臟器稱質(zhì)量并計算臟體比、臟腦比；HE染色和特殊染色［過碘酸-希夫（PAS）染色、Masson三色染色、過碘酸六胺銀（PASM）染色］后，光學顯微鏡下檢查腎組織形態(tài)學改變；免疫組化觀察腎臟補體成分3（C3）、免疫球蛋白G（IgG）、結(jié)蛋白水平；免疫熒光觀察腎臟C3水平；透射電子顯微鏡觀察腎臟腎小球基底膜、足細胞足突的變化及毛細血管內(nèi)皮細胞下有無電子致密物沉積。結(jié)果 C-BSA各劑量組動物在尾iv給予C-BSA后出現(xiàn)不同程度精神萎靡、活動減少、皮膚發(fā)紅和呼吸急促等過敏反應癥狀，溶媒對照組動物給藥后無明顯異常；在加強免疫2周后，與溶媒對照組比較，C-BSA低、中和高劑量組動物體質(zhì)量增長顯著緩慢（P＜0.05）；C-BSA低、中、高劑量組動物尿蛋白呈陽性。與溶媒對照組比較，C-BSA各組動物 BUN、SCr、TG 均未見規(guī)律改變，僅高劑量組動物的 BUN 升高，TG 降低；C-BSA 中 、高劑量組動物 PT 顯著降低（P＜0.05），低、中劑量組動物 APPT 顯著降低（P＜0.05），低、中、高劑量組動物Fbg含量顯著降低（P＜0.001）；C-BSA低、中、高劑量組動物腎臟的臟體比顯著升高（P＜0.01），且低、中和高劑量組的脾臟絕對質(zhì)量和臟體比亦顯著升高（P＜0.05、0.01）。腎臟組織病理學檢查及特殊染色檢查發(fā)現(xiàn)C-BSA中、高劑量組動物腎小球系膜基質(zhì)增加、基底膜增厚；免疫組化結(jié)果顯示，與溶媒對照組比較，C-BSA低、中、高劑量組動物的C3、IgG、結(jié)蛋白表達水平均顯著升高（P＜0.001），高劑量組 IgG水平顯著高于低、中劑量組（P＜0.05）；免疫熒光結(jié)果顯示，與溶媒對照組比較，C-BSA高劑量組C3水平顯著升高（P＜0.001）；透射電鏡結(jié)果顯示C-BSA低、中、高劑量組動物腎臟腎小球基底膜增厚、足細胞足突部分融合，C-BSA中、高劑量組動物腎臟腎小球基底膜可見少量電子致密物沉積。結(jié)論 成功建立了免疫復合物性腎損傷模型和早期、簡便、靈敏的檢測方法，C3、IgG和結(jié)蛋白可作為生物技術(shù)藥物非臨床安全性評價毒性試驗中腎損傷檢測的候選生物標志物。
目的 構(gòu)建BALB/c小鼠免疫復合物性腎損傷模型，探討觀察此類腎損傷的早期、簡便、靈敏檢測方法和候選生物標志物，為生物技術(shù)藥物非臨床安全性評價毒性試驗中腎損傷檢測提供參考。方法 BALB/c小鼠隨機分為溶媒對照組和陽離子化牛血清白蛋白（C-BSA）低、中、高劑量造模組，每組10只。誘導免疫時，造模組動物給予2 mg·mL-1 C-BSA和弗氏不完全佐劑 1∶1等體積混合乳劑（1 mg·mL-1、5 mL·kg-1），而溶媒對照組動物給予磷酸鹽（PBS）緩沖液與弗氏不完全佐劑 1∶1等體積混合乳劑，sc誘導免疫，每周1次，共2次；加強免疫時，各組動物均尾iv給予C-BSA，溶媒對照組和C-BSA低、中、高劑量組劑量分別為 0、2.5、5.0、10.0 mg·kg-1，每 3天給予 1次，共 5次。造模期末，檢測造模期末小鼠 24 h尿蛋白含量；檢測凝血指標，包括凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APPT）以及纖維蛋白原含量（Fbg）；檢測血清血尿素氮（BUN）、血肌酐（SCr）以及三酰甘油（TG）水平；摘取主要臟器稱質(zhì)量并計算臟體比、臟腦比；HE染色和特殊染色［過碘酸-希夫（PAS）染色、Masson三色染色、過碘酸六胺銀（PASM）染色］后，光學顯微鏡下檢查腎組織形態(tài)學改變；免疫組化觀察腎臟補體成分3（C3）、免疫球蛋白G（IgG）、結(jié)蛋白水平；免疫熒光觀察腎臟C3水平；透射電子顯微鏡觀察腎臟腎小球基底膜、足細胞足突的變化及毛細血管內(nèi)皮細胞下有無電子致密物沉積。結(jié)果 C-BSA各劑量組動物在尾iv給予C-BSA后出現(xiàn)不同程度精神萎靡、活動減少、皮膚發(fā)紅和呼吸急促等過敏反應癥狀，溶媒對照組動物給藥后無明顯異常；在加強免疫2周后，與溶媒對照組比較，C-BSA低、中和高劑量組動物體質(zhì)量增長顯著緩慢（P＜0.05）；C-BSA低、中、高劑量組動物尿蛋白呈陽性。與溶媒對照組比較，C-BSA各組動物 BUN、SCr、TG 均未見規(guī)律改變，僅高劑量組動物的 BUN 升高，TG 降低；C-BSA 中 、高劑量組動物 PT 顯著降低（P＜0.05），低、中劑量組動物 APPT 顯著降低（P＜0.05），低、中、高劑量組動物Fbg含量顯著降低（P＜0.001）；C-BSA低、中、高劑量組動物腎臟的臟體比顯著升高（P＜0.01），且低、中和高劑量組的脾臟絕對質(zhì)量和臟體比亦顯著升高（P＜0.05、0.01）。腎臟組織病理學檢查及特殊染色檢查發(fā)現(xiàn)C-BSA中、高劑量組動物腎小球系膜基質(zhì)增加、基底膜增厚；免疫組化結(jié)果顯示，與溶媒對照組比較，C-BSA低、中、高劑量組動物的C3、IgG、結(jié)蛋白表達水平均顯著升高（P＜0.001），高劑量組 IgG水平顯著高于低、中劑量組（P＜0.05）；免疫熒光結(jié)果顯示，與溶媒對照組比較，C-BSA高劑量組C3水平顯著升高（P＜0.001）；透射電鏡結(jié)果顯示C-BSA低、中、高劑量組動物腎臟腎小球基底膜增厚、足細胞足突部分融合，C-BSA中、高劑量組動物腎臟腎小球基底膜可見少量電子致密物沉積。結(jié)論 成功建立了免疫復合物性腎損傷模型和早期、簡便、靈敏的檢測方法，C3、IgG和結(jié)蛋白可作為生物技術(shù)藥物非臨床安全性評價毒性試驗中腎損傷檢測的候選生物標志物。
2023, 46(5):944-951.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2023.05.003
摘要:
目的 介紹大鼠及小鼠 Pig-a基因突變試驗方法，并匯總國家藥物安全評價監(jiān)測中心 2015—2022年開展的基于免疫磁珠檢測法的大鼠及小鼠 Pig-a 基因突變試驗背景數(shù)據(jù)。方法 陰性物質(zhì)包括超純水和 0.5% 羧甲基纖維素鈉（CMCNa），雄性 C57BL/6J 小鼠間隔 24 h ig 0.5% CMC-Na，連續(xù) 7 d；雄性 SD 大鼠間隔 24 h ig 0.5% CMC-Na，連續(xù) 14 d；大鼠間隔24 h ig 超純水，連續(xù) 3 d。陽性對照為已知致細菌突變化合物，包括 N-乙基-N-亞硝基脲（ENU，10、40 mg·kg-1）、鹽酸丙卡巴肼（PCZ，60、150 mg·kg-1）、烏拉坦（EC，300、800 mg·kg-1）、N- 亞硝基二甲胺（NDMA ，1.5 mg·kg-1）、N- 亞硝基二乙胺（NDEA，15 mg·kg-1）。小鼠間隔 24 h ig ENU 40 mg·kg-1，連續(xù) 3 d；間隔 24 h ig NDMA 1.5 mg·kg-1、NDEA 15 mg·kg-1，連續(xù) 7 d。大鼠間隔 24 h ig PCZ 150 mg·kg-1、EC 800 mg·kg-1、ENU 40 mg·kg-1，連續(xù) 3 d ；間隔 24 h ig PCZ 60 mg·kg-1、EC300 mg·kg-1、ENU 10 mg·kg-1，連續(xù)28 d。分別于給予受試物前，首次給予后14、28 d采集外周血，用流式細胞術(shù)檢測大鼠紅細胞表面 CD59蛋白的結(jié)合情況，結(jié)合免疫磁性計數(shù)微球技術(shù)計算網(wǎng)織紅細胞（RETs）占總紅細胞的百分率（%RET）（作為外周血毒性考察指標）、總紅細胞中CD59表達為陰性細胞（RBCCD59-，即突變的總紅細胞）發(fā)生率和RETs中CD59表達為陰性細胞（RETCD59-，即突變的 RETs）發(fā)生率。結(jié)果 各試驗%RET數(shù)值均無大幅增加。SD大鼠和 C57BL/6J 小鼠的陰性對照組RBCCD59-和 RETCD59-突變率均低于 5×10-6，小鼠的背景值相對不穩(wěn)定。連續(xù) 3 d ig給予小鼠 40 mg·kg-1的 ENU，RBCCD59-和RETCD59-發(fā)生率自給藥后2周開始均大幅增加（P＜0.05），給藥后4周進一步增加（P＜0.01、0.001）；給予小鼠NDMA后2、4周，RBCCD59-發(fā)生率略有增加，但仍在陰性背景范圍內(nèi)，但RETCD59-發(fā)生率在給藥后第2周大幅增加（P＜0.001），給藥后第4周則大幅回落；給予小鼠NDEA后2周，RBCCD59-和RETCD59-發(fā)生率均有所增加（P＜0.05、0.001），給藥后第 4 周則有所降低。連續(xù)3 d ig給予大鼠40 mg·kg-1 ENU，或連續(xù)28 d ig給予大鼠10 mg·kg-1 ENU，RBCCD59-、RETCD59-發(fā)生率自給藥后第2周開始均大幅增加（P＜0.001），給藥后第 4 周進一步增加（P＜0.001）；連續(xù) 3、28 d ig 給予大鼠不同劑量的 PCZ 或 EC 后，RBCCD59-和RETCD59-發(fā)生率的變化趨勢與 ENU類似，但 EC誘發(fā)的突變細胞率低于 ENU和 PCZ。結(jié)論 體內(nèi) Pig-a基因突變試驗可在首次給藥后4周內(nèi)有效檢出致細菌突變化合物ENU、PCZ、EC、NDMA、NDEA的致突變性。提供了大鼠和小鼠Pig-a基因突變試驗的背景值范圍，為標準化試驗方法的建立和研究結(jié)果的判定提供借鑒。
目的 介紹大鼠及小鼠 Pig-a基因突變試驗方法，并匯總國家藥物安全評價監(jiān)測中心 2015—2022年開展的基于免疫磁珠檢測法的大鼠及小鼠 Pig-a 基因突變試驗背景數(shù)據(jù)。方法 陰性物質(zhì)包括超純水和 0.5% 羧甲基纖維素鈉（CMCNa），雄性 C57BL/6J 小鼠間隔 24 h ig 0.5% CMC-Na，連續(xù) 7 d；雄性 SD 大鼠間隔 24 h ig 0.5% CMC-Na，連續(xù) 14 d；大鼠間隔24 h ig 超純水，連續(xù) 3 d。陽性對照為已知致細菌突變化合物，包括 N-乙基-N-亞硝基脲（ENU，10、40 mg·kg-1）、鹽酸丙卡巴肼（PCZ，60、150 mg·kg-1）、烏拉坦（EC，300、800 mg·kg-1）、N- 亞硝基二甲胺（NDMA ，1.5 mg·kg-1）、N- 亞硝基二乙胺（NDEA，15 mg·kg-1）。小鼠間隔 24 h ig ENU 40 mg·kg-1，連續(xù) 3 d；間隔 24 h ig NDMA 1.5 mg·kg-1、NDEA 15 mg·kg-1，連續(xù) 7 d。大鼠間隔 24 h ig PCZ 150 mg·kg-1、EC 800 mg·kg-1、ENU 40 mg·kg-1，連續(xù) 3 d ；間隔 24 h ig PCZ 60 mg·kg-1、EC300 mg·kg-1、ENU 10 mg·kg-1，連續(xù)28 d。分別于給予受試物前，首次給予后14、28 d采集外周血，用流式細胞術(shù)檢測大鼠紅細胞表面 CD59蛋白的結(jié)合情況，結(jié)合免疫磁性計數(shù)微球技術(shù)計算網(wǎng)織紅細胞（RETs）占總紅細胞的百分率（%RET）（作為外周血毒性考察指標）、總紅細胞中CD59表達為陰性細胞（RBCCD59-，即突變的總紅細胞）發(fā)生率和RETs中CD59表達為陰性細胞（RETCD59-，即突變的 RETs）發(fā)生率。結(jié)果 各試驗%RET數(shù)值均無大幅增加。SD大鼠和 C57BL/6J 小鼠的陰性對照組RBCCD59-和 RETCD59-突變率均低于 5×10-6，小鼠的背景值相對不穩(wěn)定。連續(xù) 3 d ig給予小鼠 40 mg·kg-1的 ENU，RBCCD59-和RETCD59-發(fā)生率自給藥后2周開始均大幅增加（P＜0.05），給藥后4周進一步增加（P＜0.01、0.001）；給予小鼠NDMA后2、4周，RBCCD59-發(fā)生率略有增加，但仍在陰性背景范圍內(nèi)，但RETCD59-發(fā)生率在給藥后第2周大幅增加（P＜0.001），給藥后第4周則大幅回落；給予小鼠NDEA后2周，RBCCD59-和RETCD59-發(fā)生率均有所增加（P＜0.05、0.001），給藥后第 4 周則有所降低。連續(xù)3 d ig給予大鼠40 mg·kg-1 ENU，或連續(xù)28 d ig給予大鼠10 mg·kg-1 ENU，RBCCD59-、RETCD59-發(fā)生率自給藥后第2周開始均大幅增加（P＜0.001），給藥后第 4 周進一步增加（P＜0.001）；連續(xù) 3、28 d ig 給予大鼠不同劑量的 PCZ 或 EC 后，RBCCD59-和RETCD59-發(fā)生率的變化趨勢與 ENU類似，但 EC誘發(fā)的突變細胞率低于 ENU和 PCZ。結(jié)論 體內(nèi) Pig-a基因突變試驗可在首次給藥后4周內(nèi)有效檢出致細菌突變化合物ENU、PCZ、EC、NDMA、NDEA的致突變性。提供了大鼠和小鼠Pig-a基因突變試驗的背景值范圍，為標準化試驗方法的建立和研究結(jié)果的判定提供借鑒。
2023, 46(5):952-961.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2023.05.004
摘要:
目的 基于 RBL-2H3及 P815細胞系，選擇 Compound 48/80（C48/80）為陽性藥構(gòu)建類過敏反應的體外評價模型，初步評價聚山梨酯80、維生素K1注射劑（VK1I）、注射用兩性霉素B脂質(zhì)體（ABL）導致類過敏反應的潛在風險。方法 應用 CCK-8 法檢測 C48/80（10、30、60、100 μg·mL-1）、聚山梨酯 80（2.5、5.0、10.0、50.0 mg·mL-1）、VK1I（0.625、1.250、2.500、5.000、10.000 mg·mL-1）、ABL（0.125、0.250、0.500、1.000、2.000 mg·mL-1）對 RBL-2H3、P815 細胞活性的影響，計算半數(shù)抑制濃度（IC50），陽性藥及受試物均選擇＜IC50濃度進行后續(xù)實驗；結(jié)合中性紅染色形態(tài)學觀察，研究陽性藥及受試物的細胞毒性；流式細胞儀檢測Annexin V陽性細胞率及Fluo-4AM標記率；ELISA法檢測β-氨基己糖苷酶（β-Hex）及組胺釋放量。結(jié)果 中性紅染色結(jié)果顯示，在C48/80作用下RBL-2H3、P815細胞部分皺縮或者偶有破損，但大部分細胞仍維持完整細胞形態(tài)；在聚山梨酯 80、ABL、VK1I高濃度的作用下，RBL-2H3、P815細胞大部分仍能保持正常形態(tài)。C48/80在＜IC50濃度時能夠引起較強的細胞脫顆粒反應，模型建立成功。聚山梨酯80、VK1I在＜IC50濃度時均出現(xiàn)了濃度相關(guān)性細胞脫顆?，F(xiàn)象，與對照組比較，2種細胞聚山梨酯80 2.5、5.0 mg·mL-1組及VK1I 0.75、1.50、3.00 mg·mL-1組Annexin V陽性率、Fluo-4AM標記率均顯著升高（P＜0.05、0.01）；聚山梨酯 80 2.5、5.0 mg · mL-1 組及 VK1I 1.5、3.0 mg·mL-1組的組胺、β-Hex釋放量顯著升高（P＜0.05、0.01）。ABL 組 Annexin V 陽性率濃度相關(guān)性升高趨勢不明顯 ，與對照組比較 ，僅 P815 細胞 ABL 2.00 mg·mL-1組顯著升高（P＜0.05），且升高幅度不大 ；與對照組比較 ，2種細胞ABL 1、2 mg·mL-1組的Fluo-4AM標記率和組胺、β-Hex釋放量顯著升高（P＜0.05、0.01）。結(jié)論 聚山梨酯80、VK1I高濃度具有導致類過敏反應產(chǎn)生風險，ABL 還需進一步研究。
目的 基于 RBL-2H3及 P815細胞系，選擇 Compound 48/80（C48/80）為陽性藥構(gòu)建類過敏反應的體外評價模型，初步評價聚山梨酯80、維生素K1注射劑（VK1I）、注射用兩性霉素B脂質(zhì)體（ABL）導致類過敏反應的潛在風險。方法 應用 CCK-8 法檢測 C48/80（10、30、60、100 μg·mL-1）、聚山梨酯 80（2.5、5.0、10.0、50.0 mg·mL-1）、VK1I（0.625、1.250、2.500、5.000、10.000 mg·mL-1）、ABL（0.125、0.250、0.500、1.000、2.000 mg·mL-1）對 RBL-2H3、P815 細胞活性的影響，計算半數(shù)抑制濃度（IC50），陽性藥及受試物均選擇＜IC50濃度進行后續(xù)實驗；結(jié)合中性紅染色形態(tài)學觀察，研究陽性藥及受試物的細胞毒性；流式細胞儀檢測Annexin V陽性細胞率及Fluo-4AM標記率；ELISA法檢測β-氨基己糖苷酶（β-Hex）及組胺釋放量。結(jié)果 中性紅染色結(jié)果顯示，在C48/80作用下RBL-2H3、P815細胞部分皺縮或者偶有破損，但大部分細胞仍維持完整細胞形態(tài)；在聚山梨酯 80、ABL、VK1I高濃度的作用下，RBL-2H3、P815細胞大部分仍能保持正常形態(tài)。C48/80在＜IC50濃度時能夠引起較強的細胞脫顆粒反應，模型建立成功。聚山梨酯80、VK1I在＜IC50濃度時均出現(xiàn)了濃度相關(guān)性細胞脫顆?，F(xiàn)象，與對照組比較，2種細胞聚山梨酯80 2.5、5.0 mg·mL-1組及VK1I 0.75、1.50、3.00 mg·mL-1組Annexin V陽性率、Fluo-4AM標記率均顯著升高（P＜0.05、0.01）；聚山梨酯 80 2.5、5.0 mg · mL-1 組及 VK1I 1.5、3.0 mg·mL-1組的組胺、β-Hex釋放量顯著升高（P＜0.05、0.01）。ABL 組 Annexin V 陽性率濃度相關(guān)性升高趨勢不明顯 ，與對照組比較 ，僅 P815 細胞 ABL 2.00 mg·mL-1組顯著升高（P＜0.05），且升高幅度不大 ；與對照組比較 ，2種細胞ABL 1、2 mg·mL-1組的Fluo-4AM標記率和組胺、β-Hex釋放量顯著升高（P＜0.05、0.01）。結(jié)論 聚山梨酯80、VK1I高濃度具有導致類過敏反應產(chǎn)生風險，ABL 還需進一步研究。
2023, 46(5):962-966.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2023.05.005
摘要:
近年來，經(jīng)皮給藥因具有避免肝臟的“首關(guān)效應”、保護胃腸道免受藥物損傷、血藥濃度持久恒定等優(yōu)勢而備受青睞。而藥物臨床前安全性評價研究對新藥臨床研究，以及上市前審批過程中均起重要的作用。以《藥物非臨床安全性評價指導原則》為依據(jù)，結(jié)合多年的研究經(jīng)驗，從實驗動物、劑量設(shè)置、給藥量的換算、皮膚去毛及破損模型制備、指標評價等多個方面對家兔經(jīng)皮給藥的安全性評價研究方法進行探討，為經(jīng)皮給藥的受試藥物安全性評價研究提供方法參考。
近年來，經(jīng)皮給藥因具有避免肝臟的“首關(guān)效應”、保護胃腸道免受藥物損傷、血藥濃度持久恒定等優(yōu)勢而備受青睞。而藥物臨床前安全性評價研究對新藥臨床研究，以及上市前審批過程中均起重要的作用。以《藥物非臨床安全性評價指導原則》為依據(jù)，結(jié)合多年的研究經(jīng)驗，從實驗動物、劑量設(shè)置、給藥量的換算、皮膚去毛及破損模型制備、指標評價等多個方面對家兔經(jīng)皮給藥的安全性評價研究方法進行探討，為經(jīng)皮給藥的受試藥物安全性評價研究提供方法參考。
2023, 46(5):967-975.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2023.05.006
摘要:
美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）于2023年1月發(fā)布了“人用處方藥和生物制品說明書的用法用量項目——內(nèi)容和格式”的供企業(yè)用的指導原則草案，同時撤回了2010年3月發(fā)布的“人用處方藥和生物制品說明書的用法用量項目——內(nèi)容和格式”的供企業(yè)用的指導原則。目的是幫助申請人，確保藥品說明書“用法用量”項目包括安全有效使用藥物所需的用法用量相關(guān)信息，并且將信息清晰、簡潔并以相關(guān)和易于理解的方式呈現(xiàn)給醫(yī)療人員。該指導原則詳細而具體地介紹了“用法用量”項目的撰寫要求并附有示例，其中主要包括對說明書該項目撰寫的基本原則和對該項目各種具體內(nèi)容的撰寫要求。而中國目前尚沒有類似的指導原則，詳細介紹 FDA 該指導原則，以期對我國藥品說明書該項目的撰寫有參考價值，也有助于對該方面的監(jiān)管更加有的放矢。因為FDA該指導原則篇幅較長，分上下2篇進行介紹，本期發(fā)表下篇。
美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）于2023年1月發(fā)布了“人用處方藥和生物制品說明書的用法用量項目——內(nèi)容和格式”的供企業(yè)用的指導原則草案，同時撤回了2010年3月發(fā)布的“人用處方藥和生物制品說明書的用法用量項目——內(nèi)容和格式”的供企業(yè)用的指導原則。目的是幫助申請人，確保藥品說明書“用法用量”項目包括安全有效使用藥物所需的用法用量相關(guān)信息，并且將信息清晰、簡潔并以相關(guān)和易于理解的方式呈現(xiàn)給醫(yī)療人員。該指導原則詳細而具體地介紹了“用法用量”項目的撰寫要求并附有示例，其中主要包括對說明書該項目撰寫的基本原則和對該項目各種具體內(nèi)容的撰寫要求。而中國目前尚沒有類似的指導原則，詳細介紹 FDA 該指導原則，以期對我國藥品說明書該項目的撰寫有參考價值，也有助于對該方面的監(jiān)管更加有的放矢。因為FDA該指導原則篇幅較長，分上下2篇進行介紹，本期發(fā)表下篇。
2023, 46(5):976-982.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2023.05.007
摘要:
目的 制備肝癌細胞Hep1-6外泌體并對化療藥物阿霉素（DOX）進行包載，以期實現(xiàn)對腫瘤細胞更高的靶向活性與殺傷作用。方法 采用梯度離心法對腫瘤細胞Hep1-6來源的外泌體進行制備分離；采用透射電鏡技術(shù)、表面標記蛋白表征以及納米顆粒追蹤分析技術(shù)對外泌體的形態(tài)、特征蛋白、粒徑分布和濃度進行表征；采用電穿孔方法實現(xiàn)外泌體對DOX的有效包載，制備包載阿霉素外泌體（EXODOX）。采用CCK-8法檢測EXODOX與DOX（0.5、1、2、3、5、10 μg·mL-1）體外對 Hep1-6細胞增殖的影響，采用激光共聚焦顯微鏡觀察體外 Hep1-6細胞對 EXODOX與 DOX（1 μg·mL-1）的靶向攝取作用。結(jié)果 所制備的外泌體具有形態(tài)良好 、 粒度均一的特性且具備外泌體特征膜蛋白 CD63、 CD81、 腫瘤易感基因101（TSG101）的表達；在電穿孔條件為150 V和75 μF下外泌體對DOX具備良好的包載特性；相比于單獨給藥DOX，在同等質(zhì)量濃度下 EXODOX對 Hep1-6細胞增殖抑制作用顯著增強（P＜0.05、0.01），同時腫瘤細胞對 EXODOX的攝取更具靶向性。結(jié)論 制備的EXODOX較DOX具有更強的體外細胞毒活性，EXODOX表現(xiàn)出對腫瘤細胞更高的靶向特性。
目的 制備肝癌細胞Hep1-6外泌體并對化療藥物阿霉素（DOX）進行包載，以期實現(xiàn)對腫瘤細胞更高的靶向活性與殺傷作用。方法 采用梯度離心法對腫瘤細胞Hep1-6來源的外泌體進行制備分離；采用透射電鏡技術(shù)、表面標記蛋白表征以及納米顆粒追蹤分析技術(shù)對外泌體的形態(tài)、特征蛋白、粒徑分布和濃度進行表征；采用電穿孔方法實現(xiàn)外泌體對DOX的有效包載，制備包載阿霉素外泌體（EXODOX）。采用CCK-8法檢測EXODOX與DOX（0.5、1、2、3、5、10 μg·mL-1）體外對 Hep1-6細胞增殖的影響，采用激光共聚焦顯微鏡觀察體外 Hep1-6細胞對 EXODOX與 DOX（1 μg·mL-1）的靶向攝取作用。結(jié)果 所制備的外泌體具有形態(tài)良好 、 粒度均一的特性且具備外泌體特征膜蛋白 CD63、 CD81、 腫瘤易感基因101（TSG101）的表達；在電穿孔條件為150 V和75 μF下外泌體對DOX具備良好的包載特性；相比于單獨給藥DOX，在同等質(zhì)量濃度下 EXODOX對 Hep1-6細胞增殖抑制作用顯著增強（P＜0.05、0.01），同時腫瘤細胞對 EXODOX的攝取更具靶向性。結(jié)論 制備的EXODOX較DOX具有更強的體外細胞毒活性，EXODOX表現(xiàn)出對腫瘤細胞更高的靶向特性。
2023, 46(5):983-996.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2023.05.008
摘要:
目的 基于GEO芯片聯(lián)合網(wǎng)絡(luò)藥理學方法探討黃芎方治療缺血性腦卒中的作用機制，并構(gòu)建腦缺血/再灌注（I/R）大鼠模型驗證黃芎方藥效和核心靶點。方法 利用中藥系統(tǒng)藥理學數(shù)據(jù)庫與分析平臺（TCMSP）數(shù)據(jù)庫及文獻檢索，獲得黃芎方的主要活性成分，通過 Swiss Target Prediction數(shù)據(jù)庫檢索其相應的靶點。通過 R軟件 limma包對 GEO平臺缺血性腦卒中患者數(shù)據(jù)集 GSE16561 進行差異基因分析。利用 Venny 2.1.0 進行黃芎方成分靶點和缺血性腦卒中差異基因靶點交集靶點分析，采用DAVID數(shù)據(jù)庫對交集靶點進行基因本體（GO）功能富集分析和京都基因與基因組百科全書（KEGG）通路富集分析。采用 Cytoscape 3.9.0 軟件構(gòu)建成分-靶點-通路網(wǎng)絡(luò)并篩選核心成分，通過 STRING 數(shù)據(jù)庫與 Cytoscape 3.9.0 軟件構(gòu)建蛋白質(zhì)相互作用（PPI）網(wǎng)絡(luò)并篩選核心靶點基因。利用PyMOL軟件對度值排名靠前的成分和靶點基因進行分子對接。通過single sample Gene Set Enrichment Analysis（ssGSEA）進行免疫浸潤分析。采用線栓法制備 I/R 大鼠模型，除假手術(shù)組外（n＝21），將69只大鼠隨機分為模型組、黃芎方組（3.6 g·kg-1）組、阿司匹林（9 mg·kg-1）組。黃芎方組和阿司匹林組每日ig給藥1次，假手術(shù)組和模型組ig給予等量生理鹽水，持續(xù)7 d。采用Longa分級評分法對大鼠進行神經(jīng)行為評分，TTC染色測定大鼠腦梗死體積，免疫組織化學染色法檢測離子鈣接頭蛋白分子1（Iba1）陽性表達，ELISA法檢測腦組織中腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細胞介素1β（IL-1β）、白細胞介素-6（IL-6）的表達，實時熒光定量PCR（qRT-PCR）檢測大鼠腦組織Toll樣受體4（TLR4）、信號轉(zhuǎn)導和轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3）、缺氧誘導因子1A（HIF1A）、髓過氧化物酶（MPO）、基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP9）的mRNA表達。結(jié)果 通過TCMSP數(shù)據(jù)庫和文獻檢索共篩選得到黃芎方的有效活性成分35個，成分靶點754個，缺血性腦卒中基因芯片差異表達基因677個，交集靶點56個。GO富集分析表明，黃芎方治療缺血性腦卒中與細胞對炎癥反應、脂多糖反應和環(huán)氧化酶途徑等生物學過程相關(guān)。KEGG 通路分析顯示，主要涉及包括代謝途徑、中性粒細胞胞外誘捕網(wǎng)形成、HIF-1 信號傳導途徑等通路。篩選出 5 個核心成分 α -細辛醚、3，4，5-三甲氧基肉桂酸、β-細辛醚、異阿魏酸、阿魏酸，5個核心靶點TLR4、STAT3、HIF1A、MPO、MMP9。分子對接結(jié)果顯示，5個核心成分與5個核心靶點具有穩(wěn)定的結(jié)合能力。免疫浸潤分析表明，核心靶點基因與中性粒細胞、激活B細胞、自然殺傷細胞、肥大細胞等關(guān)系密切。體內(nèi)實驗結(jié)果顯示，黃芎方顯著降低I/R大鼠的神經(jīng)行為學評分、腦梗死體積、腦組織病理學損傷、腦組織炎癥因子的表達，在腦組織中驗證了黃芎方對5個核心靶點基因mRNA表達的調(diào)節(jié)作用。結(jié)論 黃芎方可能通過多成分、多靶點、多通路治療缺血性腦卒中，其可能通過TLR4、STAT3、HIF1A、MPO和MMP9核心靶點發(fā)揮治療作用。
目的 基于GEO芯片聯(lián)合網(wǎng)絡(luò)藥理學方法探討黃芎方治療缺血性腦卒中的作用機制，并構(gòu)建腦缺血/再灌注（I/R）大鼠模型驗證黃芎方藥效和核心靶點。方法 利用中藥系統(tǒng)藥理學數(shù)據(jù)庫與分析平臺（TCMSP）數(shù)據(jù)庫及文獻檢索，獲得黃芎方的主要活性成分，通過 Swiss Target Prediction數(shù)據(jù)庫檢索其相應的靶點。通過 R軟件 limma包對 GEO平臺缺血性腦卒中患者數(shù)據(jù)集 GSE16561 進行差異基因分析。利用 Venny 2.1.0 進行黃芎方成分靶點和缺血性腦卒中差異基因靶點交集靶點分析，采用DAVID數(shù)據(jù)庫對交集靶點進行基因本體（GO）功能富集分析和京都基因與基因組百科全書（KEGG）通路富集分析。采用 Cytoscape 3.9.0 軟件構(gòu)建成分-靶點-通路網(wǎng)絡(luò)并篩選核心成分，通過 STRING 數(shù)據(jù)庫與 Cytoscape 3.9.0 軟件構(gòu)建蛋白質(zhì)相互作用（PPI）網(wǎng)絡(luò)并篩選核心靶點基因。利用PyMOL軟件對度值排名靠前的成分和靶點基因進行分子對接。通過single sample Gene Set Enrichment Analysis（ssGSEA）進行免疫浸潤分析。采用線栓法制備 I/R 大鼠模型，除假手術(shù)組外（n＝21），將69只大鼠隨機分為模型組、黃芎方組（3.6 g·kg-1）組、阿司匹林（9 mg·kg-1）組。黃芎方組和阿司匹林組每日ig給藥1次，假手術(shù)組和模型組ig給予等量生理鹽水，持續(xù)7 d。采用Longa分級評分法對大鼠進行神經(jīng)行為評分，TTC染色測定大鼠腦梗死體積，免疫組織化學染色法檢測離子鈣接頭蛋白分子1（Iba1）陽性表達，ELISA法檢測腦組織中腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細胞介素1β（IL-1β）、白細胞介素-6（IL-6）的表達，實時熒光定量PCR（qRT-PCR）檢測大鼠腦組織Toll樣受體4（TLR4）、信號轉(zhuǎn)導和轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3）、缺氧誘導因子1A（HIF1A）、髓過氧化物酶（MPO）、基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP9）的mRNA表達。結(jié)果 通過TCMSP數(shù)據(jù)庫和文獻檢索共篩選得到黃芎方的有效活性成分35個，成分靶點754個，缺血性腦卒中基因芯片差異表達基因677個，交集靶點56個。GO富集分析表明，黃芎方治療缺血性腦卒中與細胞對炎癥反應、脂多糖反應和環(huán)氧化酶途徑等生物學過程相關(guān)。KEGG 通路分析顯示，主要涉及包括代謝途徑、中性粒細胞胞外誘捕網(wǎng)形成、HIF-1 信號傳導途徑等通路。篩選出 5 個核心成分 α -細辛醚、3，4，5-三甲氧基肉桂酸、β-細辛醚、異阿魏酸、阿魏酸，5個核心靶點TLR4、STAT3、HIF1A、MPO、MMP9。分子對接結(jié)果顯示，5個核心成分與5個核心靶點具有穩(wěn)定的結(jié)合能力。免疫浸潤分析表明，核心靶點基因與中性粒細胞、激活B細胞、自然殺傷細胞、肥大細胞等關(guān)系密切。體內(nèi)實驗結(jié)果顯示，黃芎方顯著降低I/R大鼠的神經(jīng)行為學評分、腦梗死體積、腦組織病理學損傷、腦組織炎癥因子的表達，在腦組織中驗證了黃芎方對5個核心靶點基因mRNA表達的調(diào)節(jié)作用。結(jié)論 黃芎方可能通過多成分、多靶點、多通路治療缺血性腦卒中，其可能通過TLR4、STAT3、HIF1A、MPO和MMP9核心靶點發(fā)揮治療作用。
2023, 46(5):997-1011.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2023.05.009
摘要:
目的 通過 HPLC-Q-TOF-MS/MS分析小兒佛芍和中顆粒（XFHG）中的化學成分，依據(jù)解析的化學成分結(jié)合網(wǎng)絡(luò)藥理學預測其治療功能性腹痛的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，篩選出潛在功效成分，預測作用機制。方法 采用HPLC-Q-TOF-MS/MS對XFHG進行化學成分分析，分別在正、負離子模式下掃描，結(jié)合對照品與中藥系統(tǒng)藥理學數(shù)據(jù)庫與分析平臺（TCMSP）、文獻中的碎片離子信息、保留時間進行匹配，確認化學成分。篩選質(zhì)譜解析得到的化學成分中口服生物利用度≥20%、類藥性≥0.5 的成分，同時納入《中國藥典》2020 年版中規(guī)定的指標成分以及 SwissADME 數(shù)據(jù)庫篩選得到的成分作為活性成分；通過TCMSP、Massbank、本草組鑒數(shù)據(jù)庫、Genecards數(shù)據(jù)庫及文獻篩選，分別建立XFHG活性成分靶點數(shù)據(jù)庫、功能性腹痛相關(guān)疾病的靶點數(shù)據(jù)庫，篩選出共同靶點，導入網(wǎng)絡(luò)可視化軟件 Cytoscape 3.9.1中，構(gòu)建“XFHG-成分-功能性腹痛”靶點相互作用網(wǎng)絡(luò)圖，篩選出核心成分；共有靶點導入STRING11.5數(shù)據(jù)庫中，構(gòu)建蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（PPI）網(wǎng)絡(luò)圖，并將得到的數(shù)據(jù)導入Cytoscape 3.9.1中，篩選出核心作用的靶點；將核心靶點導入DAVID數(shù)據(jù)庫進行京都基因與基因組百科全書（KEGG）通路和基因本體（GO）富集分析。結(jié)果 XFHG定性分析中共解析出96個化學成分，包括26個黃酮類、17個有機酸類、13個萜類、11個生物堿類、6個檸檬苦素類、8個苯丙素類、4個苯乙醇苷類及11個其他類；篩選出發(fā)揮治療功能性腹痛作用的核心成分 15 個，來源于 6 味藥材，包括小檗堿、芍藥苷、連翹酯苷 A、連翹苷、吳茱萸堿、吳茱萸次堿等；XFHG 治療功能性腹痛的核心靶點有 TNF、AKT1、IL6、IL-1β、VEGFA、TP53、CASP3、PTGS2、CAT、MAPK3；KEGG 通路分析共得到 109 條通路，免疫應答、炎癥反應相關(guān)的信號通路排名靠前；GO 富集分析得到生物過程（BP）條目 145 個、細胞組分（CC）條目10個、分子功能（MF）條目9個，富集值排名靠前的條目涉及脂多糖介導的信號通路、糖皮質(zhì)激素反應、一氧化氮生物合成過程的正向調(diào)控等與炎癥反應相關(guān)的生物過程。結(jié)論 根據(jù)HPLC-Q-TOF-MS/MS解析的化學成分結(jié)合網(wǎng)絡(luò)藥理學預測了XFHG治療功能性腹痛的潛在功效成分，預測其作用機制與免疫調(diào)節(jié)、抗炎相關(guān)。
目的 通過 HPLC-Q-TOF-MS/MS分析小兒佛芍和中顆粒（XFHG）中的化學成分，依據(jù)解析的化學成分結(jié)合網(wǎng)絡(luò)藥理學預測其治療功能性腹痛的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，篩選出潛在功效成分，預測作用機制。方法 采用HPLC-Q-TOF-MS/MS對XFHG進行化學成分分析，分別在正、負離子模式下掃描，結(jié)合對照品與中藥系統(tǒng)藥理學數(shù)據(jù)庫與分析平臺（TCMSP）、文獻中的碎片離子信息、保留時間進行匹配，確認化學成分。篩選質(zhì)譜解析得到的化學成分中口服生物利用度≥20%、類藥性≥0.5 的成分，同時納入《中國藥典》2020 年版中規(guī)定的指標成分以及 SwissADME 數(shù)據(jù)庫篩選得到的成分作為活性成分；通過TCMSP、Massbank、本草組鑒數(shù)據(jù)庫、Genecards數(shù)據(jù)庫及文獻篩選，分別建立XFHG活性成分靶點數(shù)據(jù)庫、功能性腹痛相關(guān)疾病的靶點數(shù)據(jù)庫，篩選出共同靶點，導入網(wǎng)絡(luò)可視化軟件 Cytoscape 3.9.1中，構(gòu)建“XFHG-成分-功能性腹痛”靶點相互作用網(wǎng)絡(luò)圖，篩選出核心成分；共有靶點導入STRING11.5數(shù)據(jù)庫中，構(gòu)建蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（PPI）網(wǎng)絡(luò)圖，并將得到的數(shù)據(jù)導入Cytoscape 3.9.1中，篩選出核心作用的靶點；將核心靶點導入DAVID數(shù)據(jù)庫進行京都基因與基因組百科全書（KEGG）通路和基因本體（GO）富集分析。結(jié)果 XFHG定性分析中共解析出96個化學成分，包括26個黃酮類、17個有機酸類、13個萜類、11個生物堿類、6個檸檬苦素類、8個苯丙素類、4個苯乙醇苷類及11個其他類；篩選出發(fā)揮治療功能性腹痛作用的核心成分 15 個，來源于 6 味藥材，包括小檗堿、芍藥苷、連翹酯苷 A、連翹苷、吳茱萸堿、吳茱萸次堿等；XFHG 治療功能性腹痛的核心靶點有 TNF、AKT1、IL6、IL-1β、VEGFA、TP53、CASP3、PTGS2、CAT、MAPK3；KEGG 通路分析共得到 109 條通路，免疫應答、炎癥反應相關(guān)的信號通路排名靠前；GO 富集分析得到生物過程（BP）條目 145 個、細胞組分（CC）條目10個、分子功能（MF）條目9個，富集值排名靠前的條目涉及脂多糖介導的信號通路、糖皮質(zhì)激素反應、一氧化氮生物合成過程的正向調(diào)控等與炎癥反應相關(guān)的生物過程。結(jié)論 根據(jù)HPLC-Q-TOF-MS/MS解析的化學成分結(jié)合網(wǎng)絡(luò)藥理學預測了XFHG治療功能性腹痛的潛在功效成分，預測其作用機制與免疫調(diào)節(jié)、抗炎相關(guān)。
2023, 46(5):1012-1023.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2023.05.010
摘要:
目的 采用高效液相色譜-四極桿飛行時間串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)（HPLC-Q-TOF-MS/MS）對咳喘寧顆?；瘜W成分進行分析，并建立 HPLC 多成分含量測定方法。方法 采用 HPLC-Q-TOF-MS/MS 技術(shù)，色譜柱 Agilent ZORBAX C18（150 mm×4.6 mm，5 μm），柱溫 35 ℃，體積流量 1.0 mL·min-1，進樣量 10 μL，流動相 A：0.1% 甲酸，流動相 B：乙腈，梯度洗脫；電噴霧離子源（ESI），正、負離子模式掃描，結(jié)合對照品和文獻數(shù)據(jù)鑒定咳喘寧顆粒中的化學成分，并建立HPLC法同時測定新綠原酸、綠原酸、3，5-O-二咖啡酰基奎寧酸、異綠原酸B、4，5-O-二咖啡?；鼘幩?、柚皮苷的含量。色譜條件：以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑（Waters AtlantisTM T3色譜柱，250 mm×4.6 mm，5 μm），以甲醇-0.1%甲酸為流動相，梯度洗脫：0～20 min，3%～15% 甲醇；20～25 min，15%～18% 甲醇；25～26 min，18%～23% 甲醇；26～45 min，23%甲醇；45～46 min，23%～38% 甲醇；46～60 min，38% 甲醇；60～61 min，38%～42% 甲醇；61～70 min，42% 甲醇 ；70～80 min，42%～90%甲醇；體積流量1.0 mL·min-1，柱溫30 ℃；進樣量10 μL，檢測波長324、283 nm。結(jié)果 共鑒定咳喘寧顆粒中86個化合物，20個來自生麻黃、15個來自白屈菜、30個來自金銀花、22個來自枇杷葉、12個來自金沸草、14個來自化橘紅，其中有26個化合物經(jīng)與對照品比對確認，選擇新綠原酸、綠原酸、3，5-O-二咖啡?；鼘幩?、異綠原酸B、4，5-O-二咖啡酰基奎寧酸和柚皮苷作為含量測定的質(zhì)控指標，6種成分在各自質(zhì)量濃度范圍內(nèi)線性關(guān)系良好（r≥0.999 9），精密度、穩(wěn)定性及重復性良好，加樣回收率為99.48%～103.39%，RSD為1.29%～1.98%。對3批咳喘寧顆粒進行多成分含量測定，方法可行。結(jié)論 在質(zhì)譜成分解析的基礎(chǔ)上，建立咳喘寧顆粒6種化學成分的含量測定方法，為咳喘寧顆粒的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)和質(zhì)量標準研究提供參考。
目的 采用高效液相色譜-四極桿飛行時間串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)（HPLC-Q-TOF-MS/MS）對咳喘寧顆?；瘜W成分進行分析，并建立 HPLC 多成分含量測定方法。方法 采用 HPLC-Q-TOF-MS/MS 技術(shù)，色譜柱 Agilent ZORBAX C18（150 mm×4.6 mm，5 μm），柱溫 35 ℃，體積流量 1.0 mL·min-1，進樣量 10 μL，流動相 A：0.1% 甲酸，流動相 B：乙腈，梯度洗脫；電噴霧離子源（ESI），正、負離子模式掃描，結(jié)合對照品和文獻數(shù)據(jù)鑒定咳喘寧顆粒中的化學成分，并建立HPLC法同時測定新綠原酸、綠原酸、3，5-O-二咖啡酰基奎寧酸、異綠原酸B、4，5-O-二咖啡?；鼘幩?、柚皮苷的含量。色譜條件：以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑（Waters AtlantisTM T3色譜柱，250 mm×4.6 mm，5 μm），以甲醇-0.1%甲酸為流動相，梯度洗脫：0～20 min，3%～15% 甲醇；20～25 min，15%～18% 甲醇；25～26 min，18%～23% 甲醇；26～45 min，23%甲醇；45～46 min，23%～38% 甲醇；46～60 min，38% 甲醇；60～61 min，38%～42% 甲醇；61～70 min，42% 甲醇 ；70～80 min，42%～90%甲醇；體積流量1.0 mL·min-1，柱溫30 ℃；進樣量10 μL，檢測波長324、283 nm。結(jié)果 共鑒定咳喘寧顆粒中86個化合物，20個來自生麻黃、15個來自白屈菜、30個來自金銀花、22個來自枇杷葉、12個來自金沸草、14個來自化橘紅，其中有26個化合物經(jīng)與對照品比對確認，選擇新綠原酸、綠原酸、3，5-O-二咖啡?；鼘幩?、異綠原酸B、4，5-O-二咖啡酰基奎寧酸和柚皮苷作為含量測定的質(zhì)控指標，6種成分在各自質(zhì)量濃度范圍內(nèi)線性關(guān)系良好（r≥0.999 9），精密度、穩(wěn)定性及重復性良好，加樣回收率為99.48%～103.39%，RSD為1.29%～1.98%。對3批咳喘寧顆粒進行多成分含量測定，方法可行。結(jié)論 在質(zhì)譜成分解析的基礎(chǔ)上，建立咳喘寧顆粒6種化學成分的含量測定方法，為咳喘寧顆粒的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)和質(zhì)量標準研究提供參考。
2023, 46(5):1024-1031.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2023.05.011
摘要:
目的 研究吉馬酮誘導肺癌 A549、 鼻咽癌 CNE-1、 肝癌 HepG2 細胞凋亡的機制 。 方法 50、 150、 200、250、300 μmol·L-1的吉馬酮處理肝癌 HepG2、肺癌 A549、鼻咽癌 CNE-1、結(jié)腸癌 Caco-2 細胞 24、48、72 h 后，MTT 實驗檢測細胞的存活率的變化。100、150、200 μmol·L-1的吉馬酮分別處理 A549、HepG2、CNE-1細胞 48 h后采用流式細胞術(shù)檢測細胞凋亡的變化；Western blotting 實驗檢測細胞凋亡標志蛋白 cleaved-Caspase-3、Caspase-3 的變化，檢測乙型肝炎 X相互作用蛋白（HBXIP）、p53蛋白的表達量變化。分別在 A549、HepG2、CNE-1細胞中應用 siRNA 敲低 HBXIP，Westernblotting實驗檢測 HBXIP的敲低效果及 p53蛋白表達變化；MTT實驗檢測敲低 HBXIP對吉馬酮誘導的細胞增殖抑制作用的影響。結(jié)果 吉馬酮對鼻咽癌CNE-1、肝癌HepG2細胞增殖抑制作用較強，與溶劑對照組比較，200、250、300 μmol·L-1組細胞存活率顯著下降（P＜0.05）；在高濃度時對肺癌A549細胞增殖抑制效果較強，與溶劑對照組比較，250、300 μmol·L-1組細胞存活率顯著下降（P＜0.05）；對結(jié)腸癌Caco-2細胞作用相對較弱。與對照組比較，100、150、200 μmol·L-1吉馬酮處理A549、HepG2、CNE-1細胞 48 h后，凋亡率顯著升高（P＜0.05），cleaved-Caspase-3、p53蛋白表達顯著上升（P＜0.05）；以 150、200 μmol·L-1吉馬酮處理A549、HepG2、CNE-1細胞48 h后，HBXIP的蛋白表達顯著降低（P＜0.05）。siRNA-HBXIP處理48 h后，與對照組比較，HBXIP的蛋白表達量顯著下降（P＜0.05），p53蛋白表達量顯著上升（P＜0.05）。與單獨使用的相同濃度的吉馬酮相比，沉默HBXIP后A549、HepG2、CNE-1細胞對吉馬酮的敏感度明顯提高，150、200、250 μmol·L-1組均差異顯著（P＜0.05）。結(jié)論 吉馬酮可以抑制A549、HepG2、CNE-1細胞增殖、誘導細胞凋亡，作用機制可能與調(diào)控HBXIP/p53信號通路相關(guān)。
目的 研究吉馬酮誘導肺癌 A549、 鼻咽癌 CNE-1、 肝癌 HepG2 細胞凋亡的機制 。 方法 50、 150、 200、250、300 μmol·L-1的吉馬酮處理肝癌 HepG2、肺癌 A549、鼻咽癌 CNE-1、結(jié)腸癌 Caco-2 細胞 24、48、72 h 后，MTT 實驗檢測細胞的存活率的變化。100、150、200 μmol·L-1的吉馬酮分別處理 A549、HepG2、CNE-1細胞 48 h后采用流式細胞術(shù)檢測細胞凋亡的變化；Western blotting 實驗檢測細胞凋亡標志蛋白 cleaved-Caspase-3、Caspase-3 的變化，檢測乙型肝炎 X相互作用蛋白（HBXIP）、p53蛋白的表達量變化。分別在 A549、HepG2、CNE-1細胞中應用 siRNA 敲低 HBXIP，Westernblotting實驗檢測 HBXIP的敲低效果及 p53蛋白表達變化；MTT實驗檢測敲低 HBXIP對吉馬酮誘導的細胞增殖抑制作用的影響。結(jié)果 吉馬酮對鼻咽癌CNE-1、肝癌HepG2細胞增殖抑制作用較強，與溶劑對照組比較，200、250、300 μmol·L-1組細胞存活率顯著下降（P＜0.05）；在高濃度時對肺癌A549細胞增殖抑制效果較強，與溶劑對照組比較，250、300 μmol·L-1組細胞存活率顯著下降（P＜0.05）；對結(jié)腸癌Caco-2細胞作用相對較弱。與對照組比較，100、150、200 μmol·L-1吉馬酮處理A549、HepG2、CNE-1細胞 48 h后，凋亡率顯著升高（P＜0.05），cleaved-Caspase-3、p53蛋白表達顯著上升（P＜0.05）；以 150、200 μmol·L-1吉馬酮處理A549、HepG2、CNE-1細胞48 h后，HBXIP的蛋白表達顯著降低（P＜0.05）。siRNA-HBXIP處理48 h后，與對照組比較，HBXIP的蛋白表達量顯著下降（P＜0.05），p53蛋白表達量顯著上升（P＜0.05）。與單獨使用的相同濃度的吉馬酮相比，沉默HBXIP后A549、HepG2、CNE-1細胞對吉馬酮的敏感度明顯提高，150、200、250 μmol·L-1組均差異顯著（P＜0.05）。結(jié)論 吉馬酮可以抑制A549、HepG2、CNE-1細胞增殖、誘導細胞凋亡，作用機制可能與調(diào)控HBXIP/p53信號通路相關(guān)。
2023, 46(5):1032-1038.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2023.05.012
摘要:
目的 旨在開發(fā)用 125I-NaI標記外泌體的方法，并通過 γ 計數(shù)儀考察其在 Pan02 胰腺癌荷瘤小鼠體內(nèi)的生物分布特征。方法 通過非放射性 NaI對用于治療胰腺癌的工程化外泌體進行冷標記，采用透射電子顯微鏡、納米粒子跟蹤分析和Western blotting實驗對標記前后外泌體進行表征。在此基礎(chǔ)上采用Iodogen法進行外泌體的放射性 125I-NaI標記，分離純化后測定 125I-NaI的標記率，Radio-HPLC法測定給藥前后 125I-外泌體的放化純度以考察其穩(wěn)定性；將 125I-外泌體單次尾iv于Pan02胰腺癌荷瘤小鼠體內(nèi)，分別于給藥后2、6、24、72 h（每個時間點雌雄各3只）經(jīng)CO2麻醉后心臟放血處死小鼠，取血清、主要組織器官及腫瘤，γ計數(shù)儀測量其放射性計數(shù)，計算各組織/血清在不同時間點的蛋白沉淀率；并計算在不同時間點的每克組織（或每毫升血清）放射性計數(shù)占總注入放射性計數(shù)的百分比（%ID·g-1或%ID·mL-1）。結(jié)果 外泌體表征的結(jié)果顯示，標記前后的外泌體形態(tài)一致，均成圓形或茶托樣結(jié)構(gòu)；標記前外泌體粒徑峰值為 113 nm，標記后外泌體粒徑峰值為 122 nm，粒徑大小主要分布在 50～200 nm；均表達其標志性蛋白 CD63及 TSG101，符合外泌體特征。125I-NaI標記外泌體的標記率為 27.82%，純化后 HPLC法測得即時放化純度為 100%，給藥后放化純度為（93.34±5.48）%。在小鼠尾 iv給藥后 2 h，標記的外泌體主要分布在肝臟［（10.899 2±1.518 1）%ID·g-1］和脾臟［（2.566 4±0.799 8）%ID·g-1］，腫瘤中為［（0.291 0±0.056 0）%ID·g-1］，腦、心臟、脂肪和肌肉組織攝取較少；給藥后72 h，肝臟中仍有較高攝取，腫瘤中仍有放射性分布。給藥后 2～6 h各組織臟器的蛋白沉淀率較低，表明 125I-NaI標記外泌體穩(wěn)定性有所降低。結(jié)論 外泌體可以進行 125I標記，而且標記同位素前后對外泌體物理形態(tài)、生物學活性無明顯影響；125I標記外泌體的方法簡便，標記率和放化純度均較高；該外泌體產(chǎn)品在荷瘤小鼠體內(nèi)大部分血流豐富的組織器官均有分布，且具有一定的腫瘤靶向定位能力。
目的 旨在開發(fā)用 125I-NaI標記外泌體的方法，并通過 γ 計數(shù)儀考察其在 Pan02 胰腺癌荷瘤小鼠體內(nèi)的生物分布特征。方法 通過非放射性 NaI對用于治療胰腺癌的工程化外泌體進行冷標記，采用透射電子顯微鏡、納米粒子跟蹤分析和Western blotting實驗對標記前后外泌體進行表征。在此基礎(chǔ)上采用Iodogen法進行外泌體的放射性 125I-NaI標記，分離純化后測定 125I-NaI的標記率，Radio-HPLC法測定給藥前后 125I-外泌體的放化純度以考察其穩(wěn)定性；將 125I-外泌體單次尾iv于Pan02胰腺癌荷瘤小鼠體內(nèi)，分別于給藥后2、6、24、72 h（每個時間點雌雄各3只）經(jīng)CO2麻醉后心臟放血處死小鼠，取血清、主要組織器官及腫瘤，γ計數(shù)儀測量其放射性計數(shù)，計算各組織/血清在不同時間點的蛋白沉淀率；并計算在不同時間點的每克組織（或每毫升血清）放射性計數(shù)占總注入放射性計數(shù)的百分比（%ID·g-1或%ID·mL-1）。結(jié)果 外泌體表征的結(jié)果顯示，標記前后的外泌體形態(tài)一致，均成圓形或茶托樣結(jié)構(gòu)；標記前外泌體粒徑峰值為 113 nm，標記后外泌體粒徑峰值為 122 nm，粒徑大小主要分布在 50～200 nm；均表達其標志性蛋白 CD63及 TSG101，符合外泌體特征。125I-NaI標記外泌體的標記率為 27.82%，純化后 HPLC法測得即時放化純度為 100%，給藥后放化純度為（93.34±5.48）%。在小鼠尾 iv給藥后 2 h，標記的外泌體主要分布在肝臟［（10.899 2±1.518 1）%ID·g-1］和脾臟［（2.566 4±0.799 8）%ID·g-1］，腫瘤中為［（0.291 0±0.056 0）%ID·g-1］，腦、心臟、脂肪和肌肉組織攝取較少；給藥后72 h，肝臟中仍有較高攝取，腫瘤中仍有放射性分布。給藥后 2～6 h各組織臟器的蛋白沉淀率較低，表明 125I-NaI標記外泌體穩(wěn)定性有所降低。結(jié)論 外泌體可以進行 125I標記，而且標記同位素前后對外泌體物理形態(tài)、生物學活性無明顯影響；125I標記外泌體的方法簡便，標記率和放化純度均較高；該外泌體產(chǎn)品在荷瘤小鼠體內(nèi)大部分血流豐富的組織器官均有分布，且具有一定的腫瘤靶向定位能力。
2023, 46(5):1039-1046.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2023.05.013
摘要:
目的 基于分析方法質(zhì)量源于設(shè)計（AQbD）理念，建立并優(yōu)化吡羅昔康凝膠體外釋放實驗（IVRT）。方法 建立分析目標、確定關(guān)鍵分析屬性［體外釋放速率（IVRR）、初始采樣時間累積釋放量（Q0）、釋放度］；基于先前的知識與經(jīng)驗，從分析目標中推導出有影響的方法變量，并利用石川圖進行系統(tǒng)總結(jié)，對影響的變量進行風險等級評估，篩選出關(guān)鍵方法變量（膜的種類、釋放介質(zhì)的種類、上樣量）；對2種上樣量（150、300 mg）、3種釋放介質(zhì)（0.9% NaCl溶液、pH 5.5的磷酸鹽緩沖液和pH 7.2的磷酸鹽緩沖液）和3種膜［混合纖維素膜（MCE）、聚醚砜膜（PES）、聚四氟乙烯膜（PTFE）］進行2×3×3全析因?qū)嶒炘O(shè)計，采用擴散池法進行IVRT，將各時間點樣品進行HPLC定量分析，進一步計算Q0、釋放度和IVRR。利用JMP Pro軟件對實驗結(jié)果進行建模分析，篩選最優(yōu)參數(shù)。參考美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）、歐洲藥品管理局（EMA）要求對建立的IVRT進行膜惰性驗證，釋放介質(zhì)驗證，線性、精密度和重復性考察，敏感性和特異性考察及耐用性考察。結(jié)果 吡羅昔康凝膠 IVRT 采用靜態(tài)垂直擴散池（擴散面積 1.767 cm2，接收池體積 12 mL），溫度 32 ℃，轉(zhuǎn)速 600 r·min-1，釋放介質(zhì)為 pH7.2磷酸鹽緩沖液、膜為 MCE、上樣量為 300 mg，取樣時間為 0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0 h，取樣方式為全部取樣。方法學驗證均符合要求。結(jié)論 所建立的吡羅昔康凝膠IVRT可靠、耐用、具有區(qū)分力。
目的 基于分析方法質(zhì)量源于設(shè)計（AQbD）理念，建立并優(yōu)化吡羅昔康凝膠體外釋放實驗（IVRT）。方法 建立分析目標、確定關(guān)鍵分析屬性［體外釋放速率（IVRR）、初始采樣時間累積釋放量（Q0）、釋放度］；基于先前的知識與經(jīng)驗，從分析目標中推導出有影響的方法變量，并利用石川圖進行系統(tǒng)總結(jié)，對影響的變量進行風險等級評估，篩選出關(guān)鍵方法變量（膜的種類、釋放介質(zhì)的種類、上樣量）；對2種上樣量（150、300 mg）、3種釋放介質(zhì)（0.9% NaCl溶液、pH 5.5的磷酸鹽緩沖液和pH 7.2的磷酸鹽緩沖液）和3種膜［混合纖維素膜（MCE）、聚醚砜膜（PES）、聚四氟乙烯膜（PTFE）］進行2×3×3全析因?qū)嶒炘O(shè)計，采用擴散池法進行IVRT，將各時間點樣品進行HPLC定量分析，進一步計算Q0、釋放度和IVRR。利用JMP Pro軟件對實驗結(jié)果進行建模分析，篩選最優(yōu)參數(shù)。參考美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）、歐洲藥品管理局（EMA）要求對建立的IVRT進行膜惰性驗證，釋放介質(zhì)驗證，線性、精密度和重復性考察，敏感性和特異性考察及耐用性考察。結(jié)果 吡羅昔康凝膠 IVRT 采用靜態(tài)垂直擴散池（擴散面積 1.767 cm2，接收池體積 12 mL），溫度 32 ℃，轉(zhuǎn)速 600 r·min-1，釋放介質(zhì)為 pH7.2磷酸鹽緩沖液、膜為 MCE、上樣量為 300 mg，取樣時間為 0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0 h，取樣方式為全部取樣。方法學驗證均符合要求。結(jié)論 所建立的吡羅昔康凝膠IVRT可靠、耐用、具有區(qū)分力。
2023, 46(5):1047-1056.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2023.05.014
摘要:
目的 采用超高效液相色譜串聯(lián)四極桿靜電場軌道阱質(zhì)譜法（UPLC-Q-Exactive Orbitrap-MS/MS）對五神湯中的化學成分進行鑒定，進而對五神湯中京尼平苷酸、秦皮甲素、咖啡酸、木犀草苷、β-蛻皮甾酮和毛蕊花糖苷 6種成分進行含量測定。方法 UPLC-Q-Exactive Orbitrap-MS/MS 法鑒定五神湯中的化學成分，采用 ACQUIFY UPLCTMBEH C18 色譜柱（100 mm×2.1 mm，1.7 μm）進行分離，以0.1%甲酸-乙腈為流動相進行梯度洗脫，檢測波長為 254 nm，柱溫30 ℃；電噴霧離子源（ESI）全掃模式；根據(jù)一級質(zhì)譜中的分子離子，推測化合物的相對分子質(zhì)量和元素組成；再利用二級質(zhì)譜信息，與對照品及文獻報道中化合物信息庫進行比對，推測五神湯的體外化學成分。HPLC 法檢測五神湯中京尼平苷酸、秦皮甲素、咖啡酸、木犀草苷、β-蛻皮甾酮和毛蕊花糖苷，Aglient Eclipse XDB-C18色譜柱（150 mm×4.6 mm，5 mm），流動相為0.1%磷酸水（A）-乙腈（B），梯度洗脫，檢測波長254 nm，體積流量1.0 mL·min-1，柱溫30 ℃，進樣量10 μL。結(jié)果 共檢測到五神湯中的71種化學成分，主要包括黃酮類、酚酸類、三萜皂苷類以及香豆素類；6種成分在濃度范圍內(nèi)線性關(guān)系良好，平均加樣回收率為89.6%～93.0%。京尼平苷酸、秦皮甲素、咖啡酸、木犀草苷、β-蛻皮甾酮和毛蕊花糖苷在10批樣品中的平均質(zhì)量濃度依次為 2.92、2.48、1.72、1.38、2.08、1.77 mg·g-1。結(jié)論 建立的 UPLC-Q-Exactive Orbitrap-MS/MS、HPLC法可用于五神湯化學成分的鑒定和含量測定。
目的 采用超高效液相色譜串聯(lián)四極桿靜電場軌道阱質(zhì)譜法（UPLC-Q-Exactive Orbitrap-MS/MS）對五神湯中的化學成分進行鑒定，進而對五神湯中京尼平苷酸、秦皮甲素、咖啡酸、木犀草苷、β-蛻皮甾酮和毛蕊花糖苷 6種成分進行含量測定。方法 UPLC-Q-Exactive Orbitrap-MS/MS 法鑒定五神湯中的化學成分，采用 ACQUIFY UPLCTMBEH C18 色譜柱（100 mm×2.1 mm，1.7 μm）進行分離，以0.1%甲酸-乙腈為流動相進行梯度洗脫，檢測波長為 254 nm，柱溫30 ℃；電噴霧離子源（ESI）全掃模式；根據(jù)一級質(zhì)譜中的分子離子，推測化合物的相對分子質(zhì)量和元素組成；再利用二級質(zhì)譜信息，與對照品及文獻報道中化合物信息庫進行比對，推測五神湯的體外化學成分。HPLC 法檢測五神湯中京尼平苷酸、秦皮甲素、咖啡酸、木犀草苷、β-蛻皮甾酮和毛蕊花糖苷，Aglient Eclipse XDB-C18色譜柱（150 mm×4.6 mm，5 mm），流動相為0.1%磷酸水（A）-乙腈（B），梯度洗脫，檢測波長254 nm，體積流量1.0 mL·min-1，柱溫30 ℃，進樣量10 μL。結(jié)果 共檢測到五神湯中的71種化學成分，主要包括黃酮類、酚酸類、三萜皂苷類以及香豆素類；6種成分在濃度范圍內(nèi)線性關(guān)系良好，平均加樣回收率為89.6%～93.0%。京尼平苷酸、秦皮甲素、咖啡酸、木犀草苷、β-蛻皮甾酮和毛蕊花糖苷在10批樣品中的平均質(zhì)量濃度依次為 2.92、2.48、1.72、1.38、2.08、1.77 mg·g-1。結(jié)論 建立的 UPLC-Q-Exactive Orbitrap-MS/MS、HPLC法可用于五神湯化學成分的鑒定和含量測定。
2023, 46(5):1057-1063.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2023.05.015
摘要:
目的 探索在真實世界中兒脾醒顆粒的用藥特征和臨床療效，為其臨床合理應用和二次開發(fā)的研究設(shè)計提供依據(jù)。方法 基于 5家醫(yī)院的醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS），對兒脾醒顆粒患兒的用藥數(shù)據(jù)進行分析，包括：（1）年齡、性別、中西醫(yī)診斷、單次用藥劑量、療程、合并用藥信息等特征的描述性分析；（2）聯(lián)合用藥及其種類的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析；（3）適用疾病痊愈時間的描述性分析。結(jié)果 用藥特征分析顯示：共納入5 351例患兒，平均年齡（4.16±3.41）歲，98.17%的患兒＜14歲；有14.86%患兒低于說明書用藥年齡的下限。適應證的西醫(yī)診斷以消化系統(tǒng)疾病為主，包括小兒消化不良、小兒腹瀉病、小兒厭食癥，也可見便秘、免疫球蛋白A（IgA）血管炎、反復呼吸道感染等；中醫(yī)診斷常見積滯、厭食、紫癜等，單用與聯(lián)用在適應證分布和構(gòu)成比上，無顯著區(qū)別。單次用藥劑量為（3.08±1.22）g，16.74%患兒出現(xiàn)超說明書用藥，主要為低于說明書用量下限，特別是＞5 歲患兒，其用量約為說明書的 1/2，單用與聯(lián)用間，無顯著性差異。用法主要為每天 3次（95.55%）。療程平均（7.76±2.6）d，97.23% 患兒的療程≤10 d（說明書），主要適應證（前 3位）的療程約 7 d。合并用藥中，87.78% 患兒聯(lián)合 1 種藥物，關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，主要藥物組合為“酪酸梭菌二聯(lián)活菌-神曲消食口服液”，化學分類法（ATC）治療學分類/中藥功能組合為“消導劑-止瀉藥，腸道抗炎/抗感染藥”。臨床療效觀察：共納入906例患兒，適應證以小兒消化不良和小兒腹瀉病為主（83%），兩種疾病的平均病程均約11 d，治療7 d左右，疾病痊愈的中位時間，前者為21 d，后者為17 d，兩種疾病3周的治愈率均超過50%；不良反應主要為皮疹、瘙癢和惡心。結(jié)論 兒脾醒顆粒在臨床實踐中的應用廣泛，適應證除消化系統(tǒng)的病癥外，也包括反復呼吸道感染、IgA血管炎等疾病，適用人群也可擴至嬰兒，臨床上常與同類中成藥或益生菌制劑聯(lián)合應用，對于主適應證，臨床療效尚佳，值得推廣應用和深度開發(fā)。
目的 探索在真實世界中兒脾醒顆粒的用藥特征和臨床療效，為其臨床合理應用和二次開發(fā)的研究設(shè)計提供依據(jù)。方法 基于 5家醫(yī)院的醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS），對兒脾醒顆粒患兒的用藥數(shù)據(jù)進行分析，包括：（1）年齡、性別、中西醫(yī)診斷、單次用藥劑量、療程、合并用藥信息等特征的描述性分析；（2）聯(lián)合用藥及其種類的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析；（3）適用疾病痊愈時間的描述性分析。結(jié)果 用藥特征分析顯示：共納入5 351例患兒，平均年齡（4.16±3.41）歲，98.17%的患兒＜14歲；有14.86%患兒低于說明書用藥年齡的下限。適應證的西醫(yī)診斷以消化系統(tǒng)疾病為主，包括小兒消化不良、小兒腹瀉病、小兒厭食癥，也可見便秘、免疫球蛋白A（IgA）血管炎、反復呼吸道感染等；中醫(yī)診斷常見積滯、厭食、紫癜等，單用與聯(lián)用在適應證分布和構(gòu)成比上，無顯著區(qū)別。單次用藥劑量為（3.08±1.22）g，16.74%患兒出現(xiàn)超說明書用藥，主要為低于說明書用量下限，特別是＞5 歲患兒，其用量約為說明書的 1/2，單用與聯(lián)用間，無顯著性差異。用法主要為每天 3次（95.55%）。療程平均（7.76±2.6）d，97.23% 患兒的療程≤10 d（說明書），主要適應證（前 3位）的療程約 7 d。合并用藥中，87.78% 患兒聯(lián)合 1 種藥物，關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，主要藥物組合為“酪酸梭菌二聯(lián)活菌-神曲消食口服液”，化學分類法（ATC）治療學分類/中藥功能組合為“消導劑-止瀉藥，腸道抗炎/抗感染藥”。臨床療效觀察：共納入906例患兒，適應證以小兒消化不良和小兒腹瀉病為主（83%），兩種疾病的平均病程均約11 d，治療7 d左右，疾病痊愈的中位時間，前者為21 d，后者為17 d，兩種疾病3周的治愈率均超過50%；不良反應主要為皮疹、瘙癢和惡心。結(jié)論 兒脾醒顆粒在臨床實踐中的應用廣泛，適應證除消化系統(tǒng)的病癥外，也包括反復呼吸道感染、IgA血管炎等疾病，適用人群也可擴至嬰兒，臨床上常與同類中成藥或益生菌制劑聯(lián)合應用，對于主適應證，臨床療效尚佳，值得推廣應用和深度開發(fā)。
2023, 46(5):1064-1071.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2023.05.016
摘要:
目的 觀察小劑量阿奇霉素對重癥慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者肺功能、支氣管壁厚度的影響及整體療效，并分析重癥COPD的危險因素。方法 回顧性選取四川大學華西醫(yī)院2020年5月—2022年6月收治的182例重癥COPD患者為研究對象，根據(jù)治療方法不同將患者分為對照組（n＝92）和試驗組（n＝90），對照組患者給予噻托溴銨吸入粉霧劑吸入（每次18 μg，每天1次）及孟魯司特鈉咀嚼片口服（每片5 mg，每次2片，每天1次）治療；試驗組患者在對照組治療基礎(chǔ)上加用小劑量阿奇霉素分散片（每片 0.25 g，每次 125 mg，每天 1次），兩組治療均 4周為 1個療程，連續(xù)治療 6個療程。比較兩組總有效率，比較兩組患者治療前后血清炎性因子［血清單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）、血清淀粉樣蛋白（SAA）、可溶性髓樣細胞觸發(fā)受體-1（sTREM-1）］、肺功能［第1秒用力呼氣量（FEV1）、用力肺活量（FVC）、FEV1占FVC的百分比（FEV1/FVC）］及支氣管壁厚度［氣道壁厚度（T）、管壁內(nèi)徑與外徑比值（T/D）、管壁面積占氣道總截面的百分比（WA%）］水平；分析重癥 COPD 患者肺功能與支氣管壁厚度基線水平的相關(guān)性；單因素分析重癥 COPD 和輕、中癥COPD患者的臨床特征；二元Logistic方程分析重癥COPD的影響因素；Spearman相關(guān)系數(shù)分析重癥COPD發(fā)生率與危險因素的相關(guān)性。結(jié)果 試驗組患者治療總有效率（90.00%）明顯高于對照組（69.57%，P＜0.05）；治療后，兩組患者血清炎癥因子 MCP-1、SAA、sTREM-1 水平均較同組治療前顯著降低（P＜0.05），且試驗組患者血清 MCP-1、SAA 和sTREM-1 水平顯著低于對照組（P＜0.05）。治療后，試驗組患者 FEV1、FVC、FEV1/FVC 水平均顯著高于同組治療前水平（P＜0.05），且顯著高于對照組治療后水平（P＜0.05）；對照組治療前后肺功能指標水平無顯著變化（P＞0.05）。治療后，兩組患者 T/D、WA%水平均較同組治療前顯著降低（P＜0.05），且試驗組患者 T/D、WA%水平明顯低于對照組（P＜0.05）。重癥 COPD 患者 T/D、WA%與 FEV1、FVC、FEV1/FVC 均呈負相關(guān)（P＜0.001）；患者年齡、文化程度、吸煙史、無創(chuàng)正壓機械通氣及FEV1分級為重癥COPD患者的影響因素，且年齡、吸煙史及FEV1均與重癥COPD呈正相關(guān)，文化程度及無創(chuàng)正壓機械通氣均與重癥 COPD 呈負相關(guān)。結(jié)論 對于重癥 COPD 患者而言，小劑量阿奇霉素可有效提升其臨床療效，改善患者肺功能指標，降低患者炎性因子和支氣管壁厚度；患者年齡、文化程度、吸煙史、無創(chuàng)正壓機械通氣及FEV1均與COPD患者病情有一定相關(guān)性，臨床診治COPD患者可參考影響因素制定積極的治療方案。
目的 觀察小劑量阿奇霉素對重癥慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者肺功能、支氣管壁厚度的影響及整體療效，并分析重癥COPD的危險因素。方法 回顧性選取四川大學華西醫(yī)院2020年5月—2022年6月收治的182例重癥COPD患者為研究對象，根據(jù)治療方法不同將患者分為對照組（n＝92）和試驗組（n＝90），對照組患者給予噻托溴銨吸入粉霧劑吸入（每次18 μg，每天1次）及孟魯司特鈉咀嚼片口服（每片5 mg，每次2片，每天1次）治療；試驗組患者在對照組治療基礎(chǔ)上加用小劑量阿奇霉素分散片（每片 0.25 g，每次 125 mg，每天 1次），兩組治療均 4周為 1個療程，連續(xù)治療 6個療程。比較兩組總有效率，比較兩組患者治療前后血清炎性因子［血清單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）、血清淀粉樣蛋白（SAA）、可溶性髓樣細胞觸發(fā)受體-1（sTREM-1）］、肺功能［第1秒用力呼氣量（FEV1）、用力肺活量（FVC）、FEV1占FVC的百分比（FEV1/FVC）］及支氣管壁厚度［氣道壁厚度（T）、管壁內(nèi)徑與外徑比值（T/D）、管壁面積占氣道總截面的百分比（WA%）］水平；分析重癥 COPD 患者肺功能與支氣管壁厚度基線水平的相關(guān)性；單因素分析重癥 COPD 和輕、中癥COPD患者的臨床特征；二元Logistic方程分析重癥COPD的影響因素；Spearman相關(guān)系數(shù)分析重癥COPD發(fā)生率與危險因素的相關(guān)性。結(jié)果 試驗組患者治療總有效率（90.00%）明顯高于對照組（69.57%，P＜0.05）；治療后，兩組患者血清炎癥因子 MCP-1、SAA、sTREM-1 水平均較同組治療前顯著降低（P＜0.05），且試驗組患者血清 MCP-1、SAA 和sTREM-1 水平顯著低于對照組（P＜0.05）。治療后，試驗組患者 FEV1、FVC、FEV1/FVC 水平均顯著高于同組治療前水平（P＜0.05），且顯著高于對照組治療后水平（P＜0.05）；對照組治療前后肺功能指標水平無顯著變化（P＞0.05）。治療后，兩組患者 T/D、WA%水平均較同組治療前顯著降低（P＜0.05），且試驗組患者 T/D、WA%水平明顯低于對照組（P＜0.05）。重癥 COPD 患者 T/D、WA%與 FEV1、FVC、FEV1/FVC 均呈負相關(guān)（P＜0.001）；患者年齡、文化程度、吸煙史、無創(chuàng)正壓機械通氣及FEV1分級為重癥COPD患者的影響因素，且年齡、吸煙史及FEV1均與重癥COPD呈正相關(guān)，文化程度及無創(chuàng)正壓機械通氣均與重癥 COPD 呈負相關(guān)。結(jié)論 對于重癥 COPD 患者而言，小劑量阿奇霉素可有效提升其臨床療效，改善患者肺功能指標，降低患者炎性因子和支氣管壁厚度；患者年齡、文化程度、吸煙史、無創(chuàng)正壓機械通氣及FEV1均與COPD患者病情有一定相關(guān)性，臨床診治COPD患者可參考影響因素制定積極的治療方案。
2023, 46(5):1072-1077.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2023.05.017
摘要:
目的 探討連花清瘟顆粒聯(lián)合磷酸奧司他韋治療流行性感冒 （風熱犯衛(wèi)證） 的療效及對患者免疫功能的影響。方法 前瞻性選取 2019年 1月—2020年 5月南通市中醫(yī)院收治的 140例流行性感冒 （風熱犯衛(wèi)證） 患者，采用隨機對照非盲法將其分為對照組與試驗組，每組各70例。兩組患者予以對癥治療，對照組在對癥基礎(chǔ)上采用磷酸奧司他韋膠囊治療，每次75 mg，每天2次，分別于早晚餐后30 min口服。試驗組在對照組基礎(chǔ)上加用連花清瘟顆粒治療，每次1袋，每天3次，餐后30 min口服。兩組患者均連續(xù)治療5 d。評估兩組臨床療效及不良反應。比較兩組治療前后中醫(yī)證候積分、γ-干擾素（IFN-γ）、白細胞介素-6（IL-6）以及T淋巴細胞亞型水平。結(jié)果 試驗組總有效率較對照組顯著升高（P＜0.05）。兩組患者治療后中醫(yī)證候積分及IFN-γ、IL-6、CD8+水平均較同組治療前顯著降低（P＜0.05），試驗組患者治療后中醫(yī)證候積分及 IFN-γ、IL-6、CD8+水平均較對照組顯著降低（P＜0.05）。兩組患者治療后 CD3+、CD4+及 CD4+/CD8+水平均較同組治療前顯著升高（P＜0.05），試驗組患者治療后 CD3+、CD4+及 CD4+/CD8+水平均較對照組顯著升高（P＜0.05）。兩組均未發(fā)生不良反應。結(jié)論 連花清瘟顆粒聯(lián)合磷酸奧司他韋膠囊治療流行性感冒（風熱犯衛(wèi)證）的療效及安全性較高，其不僅能減輕患者中醫(yī)臨床癥狀，同時還能調(diào)節(jié)患者免疫功能，促進患者早日康復。
目的 探討連花清瘟顆粒聯(lián)合磷酸奧司他韋治療流行性感冒 （風熱犯衛(wèi)證） 的療效及對患者免疫功能的影響。方法 前瞻性選取 2019年 1月—2020年 5月南通市中醫(yī)院收治的 140例流行性感冒 （風熱犯衛(wèi)證） 患者，采用隨機對照非盲法將其分為對照組與試驗組，每組各70例。兩組患者予以對癥治療，對照組在對癥基礎(chǔ)上采用磷酸奧司他韋膠囊治療，每次75 mg，每天2次，分別于早晚餐后30 min口服。試驗組在對照組基礎(chǔ)上加用連花清瘟顆粒治療，每次1袋，每天3次，餐后30 min口服。兩組患者均連續(xù)治療5 d。評估兩組臨床療效及不良反應。比較兩組治療前后中醫(yī)證候積分、γ-干擾素（IFN-γ）、白細胞介素-6（IL-6）以及T淋巴細胞亞型水平。結(jié)果 試驗組總有效率較對照組顯著升高（P＜0.05）。兩組患者治療后中醫(yī)證候積分及IFN-γ、IL-6、CD8+水平均較同組治療前顯著降低（P＜0.05），試驗組患者治療后中醫(yī)證候積分及 IFN-γ、IL-6、CD8+水平均較對照組顯著降低（P＜0.05）。兩組患者治療后 CD3+、CD4+及 CD4+/CD8+水平均較同組治療前顯著升高（P＜0.05），試驗組患者治療后 CD3+、CD4+及 CD4+/CD8+水平均較對照組顯著升高（P＜0.05）。兩組均未發(fā)生不良反應。結(jié)論 連花清瘟顆粒聯(lián)合磷酸奧司他韋膠囊治療流行性感冒（風熱犯衛(wèi)證）的療效及安全性較高，其不僅能減輕患者中醫(yī)臨床癥狀，同時還能調(diào)節(jié)患者免疫功能，促進患者早日康復。
2023, 46(5):1078-1082.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2023.05.018
摘要:
目的 探討藥物警戒視角下黃體酮注射液致用藥部位出現(xiàn)藥品不良反應/事件（ADR/ADE）的原因，提出安全用藥和風險管理建議。方法 對國家藥品不良反應監(jiān)測系統(tǒng)（https://www.adrs.org.cn）中涉及河南省行政區(qū)域的不良反應報告進行檢索，檢索時間2010年1月—2022年12月（按藥品不良反應發(fā)生時間計），懷疑藥品為黃體酮注射液，報告單位類別為醫(yī)療機構(gòu)，篩選黃體酮注射液相關(guān)的ADR/ADE。在中國學術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、維普生物醫(yī)學數(shù)據(jù)庫（VIP）和萬方數(shù)據(jù)庫（Wanfang Data）中，以“黃體酮注射液”“致”“不良反應”“不良事件”“風險”等為關(guān)鍵詞進行組合檢索，檢索周期2000年1月—2022年12月，剔除非安全性文獻和重復文獻，檢索黃體酮注射液ADR/ADE?；邳S體酮注射液ADR/ADE發(fā)生特點，分析黃體酮注射液致ADR/ADE的風險來源，進而探討控制措施并提出建議。結(jié)果 通過國家藥品不良反應監(jiān)測系統(tǒng)檢索河南省報告藥品不良反應結(jié)果發(fā)現(xiàn)黃體酮注射液 ADR/ADE 個例報告 263例，涉及 ADR/ADE 表現(xiàn) 454例次，ADR/ADE例次數(shù)較多的損害表現(xiàn)為注射部位紅腫、硬結(jié)、疼痛、脂膜炎、紅斑、皮疹等。文獻檢索得到黃體酮注射液相關(guān)安全性文獻 23篇，共提取出個例 ADR/ADE報告 125例，涉及 ADR/ADE表現(xiàn) 147例次，ADR/ADE例次數(shù)較多的依次為注射部位脂膜炎、硬結(jié)、疼痛、皮疹等。黃體酮注射液致用藥部位損害的原因可能與不合理用藥因素、輔料因素、說明書缺陷因素等有關(guān)。結(jié)論 建議提升黃體酮注射液質(zhì)量標準、提高合理用藥水平、修訂完善藥品說明書，最終保護患者用藥安全。
目的 探討藥物警戒視角下黃體酮注射液致用藥部位出現(xiàn)藥品不良反應/事件（ADR/ADE）的原因，提出安全用藥和風險管理建議。方法 對國家藥品不良反應監(jiān)測系統(tǒng)（https://www.adrs.org.cn）中涉及河南省行政區(qū)域的不良反應報告進行檢索，檢索時間2010年1月—2022年12月（按藥品不良反應發(fā)生時間計），懷疑藥品為黃體酮注射液，報告單位類別為醫(yī)療機構(gòu)，篩選黃體酮注射液相關(guān)的ADR/ADE。在中國學術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、維普生物醫(yī)學數(shù)據(jù)庫（VIP）和萬方數(shù)據(jù)庫（Wanfang Data）中，以“黃體酮注射液”“致”“不良反應”“不良事件”“風險”等為關(guān)鍵詞進行組合檢索，檢索周期2000年1月—2022年12月，剔除非安全性文獻和重復文獻，檢索黃體酮注射液ADR/ADE?；邳S體酮注射液ADR/ADE發(fā)生特點，分析黃體酮注射液致ADR/ADE的風險來源，進而探討控制措施并提出建議。結(jié)果 通過國家藥品不良反應監(jiān)測系統(tǒng)檢索河南省報告藥品不良反應結(jié)果發(fā)現(xiàn)黃體酮注射液 ADR/ADE 個例報告 263例，涉及 ADR/ADE 表現(xiàn) 454例次，ADR/ADE例次數(shù)較多的損害表現(xiàn)為注射部位紅腫、硬結(jié)、疼痛、脂膜炎、紅斑、皮疹等。文獻檢索得到黃體酮注射液相關(guān)安全性文獻 23篇，共提取出個例 ADR/ADE報告 125例，涉及 ADR/ADE表現(xiàn) 147例次，ADR/ADE例次數(shù)較多的依次為注射部位脂膜炎、硬結(jié)、疼痛、皮疹等。黃體酮注射液致用藥部位損害的原因可能與不合理用藥因素、輔料因素、說明書缺陷因素等有關(guān)。結(jié)論 建議提升黃體酮注射液質(zhì)量標準、提高合理用藥水平、修訂完善藥品說明書，最終保護患者用藥安全。
2023, 46(5):1083-1086.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2023.05.019
摘要:
目的 觀察阿加曲班對陳舊性椎基底動脈系統(tǒng)腦梗死患者頭暈癥狀的治療效果及安全性。方法 回顧性選擇2022年5月—2022年11月于天津市人民醫(yī)院急診就診主訴為頭暈的既往存在椎基底動脈系統(tǒng)腦梗死患者102例，根據(jù)治療方案將患者分為對照組（n＝50）和試驗組（n＝52）。對照組患者急診就診后均接受常規(guī)治療，包括對癥止暈、減輕胃腸道反應、糾正水電解質(zhì)紊亂等，給予降壓、降糖及改善腦循環(huán)代謝等治療。試驗組在對照組基礎(chǔ)上加用阿加曲班注射液，每天10 mg加入0.9%氯化鈉注射液 100 mL，3 h內(nèi)靜脈滴注，連續(xù)治療 5 d。兩組患者于就診時及治療第 5天分別進行眩暈障礙量表（DHI）評分，根據(jù) DHI 評分進行療效判定，并觀察出血并發(fā)癥發(fā)生情況。結(jié)果 試驗組總有效率為 96.15%，顯著高于對照組的74.00%（P＜0.05）；試驗組顯效率為88.46%，顯著高于對照組的62.00%（P＜0.05）。就診時，兩組患者DHI評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。在治療第5天，兩組DHI評分均顯著低于同組就診時水平（P＜0.05）；且試驗組DHI評分顯著低于對照組（P＜0.05）。治療期間，兩組各有2例患者出現(xiàn)晚間刷牙時牙齦出血，無嚴重出血情況發(fā)生。結(jié)論 阿加曲班聯(lián)合常規(guī)治療手段對陳舊性椎基底動脈系統(tǒng)腦梗死后頭暈癥狀具有明顯改善作用，且效果優(yōu)于常規(guī)治療；起效迅速且不增加出血事件發(fā)生率。
目的 觀察阿加曲班對陳舊性椎基底動脈系統(tǒng)腦梗死患者頭暈癥狀的治療效果及安全性。方法 回顧性選擇2022年5月—2022年11月于天津市人民醫(yī)院急診就診主訴為頭暈的既往存在椎基底動脈系統(tǒng)腦梗死患者102例，根據(jù)治療方案將患者分為對照組（n＝50）和試驗組（n＝52）。對照組患者急診就診后均接受常規(guī)治療，包括對癥止暈、減輕胃腸道反應、糾正水電解質(zhì)紊亂等，給予降壓、降糖及改善腦循環(huán)代謝等治療。試驗組在對照組基礎(chǔ)上加用阿加曲班注射液，每天10 mg加入0.9%氯化鈉注射液 100 mL，3 h內(nèi)靜脈滴注，連續(xù)治療 5 d。兩組患者于就診時及治療第 5天分別進行眩暈障礙量表（DHI）評分，根據(jù) DHI 評分進行療效判定，并觀察出血并發(fā)癥發(fā)生情況。結(jié)果 試驗組總有效率為 96.15%，顯著高于對照組的74.00%（P＜0.05）；試驗組顯效率為88.46%，顯著高于對照組的62.00%（P＜0.05）。就診時，兩組患者DHI評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。在治療第5天，兩組DHI評分均顯著低于同組就診時水平（P＜0.05）；且試驗組DHI評分顯著低于對照組（P＜0.05）。治療期間，兩組各有2例患者出現(xiàn)晚間刷牙時牙齦出血，無嚴重出血情況發(fā)生。結(jié)論 阿加曲班聯(lián)合常規(guī)治療手段對陳舊性椎基底動脈系統(tǒng)腦梗死后頭暈癥狀具有明顯改善作用，且效果優(yōu)于常規(guī)治療；起效迅速且不增加出血事件發(fā)生率。
2023, 46(5):1087-1091.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2023.05.020
摘要:
目的 觀察頭孢美唑聯(lián)合左氧氟沙星治療社區(qū)獲得性肺炎（CAP）療效及對患者血清降鈣素原（PCT）、C反應蛋白（CRP）的影響。方法 回顧性選取 2020 年 1 月—2022 年 10 月湘潭市第一人民醫(yī)院收治的 160 例 CAP 患者為研究對象，根據(jù)治療方案不同將患者分為對照組和試驗組，每組各80例。對照組患者接受乳酸左氧氟沙星氯化鈉注射液治療，靜脈滴注，每次 0.4 g，靜脈滴注，每天 1 次，療程 1 周。試驗組患者在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)用注射用頭孢美唑鈉，靜脈滴注，每次1.0～2.0 g，每天2次，療程1周。比較兩組患者的臨床療效、住院時間、抗生素使用時間、抗生素費用和治療前后的PCT、CRP、白細胞計數(shù)（WBC）水平以及不同肺炎嚴重指數(shù)（PSI）患者的PCT、CRP、WBC水平，Spearman法分析CAP患者PCT、CRP、WBC 與 PSI等級的相關(guān)性。結(jié)果 試驗組的有效率為 61.25%，顯著高于對照組的 45.00%（P＜0.05）；試驗組患者住院時間、抗生素使用時間均顯著短于對照組（P＜0.05），而抗生素費用顯著高于對照組（P＜0.05）。治療前兩組患者PCT、CRP、WBC水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后兩組患者PCT、CRP、WBC水平均較同組治療前顯著降低（P＜0.05），且試驗組顯著低于對照組（P＜0.05）。PSI Ⅳ級患者的 PCT、CRP 水平顯著高于 PSI Ⅲ級、Ⅱ級患者（P＜0.05）；不同 PSI 等級患者的 WBC 水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；血清PCT水平與PSI等級呈正相關(guān)（r＝0.538，P＜0.05），CRP、WBC與PSI等級無明顯相關(guān)性（P＞0.05）。結(jié)論 頭孢美唑聯(lián)合左氧氟沙星治療CAP，可縮短患者住院、用藥時間，有效降低患者PCT、CRP、WBC水平。血清PCT水平與PSI等級呈正相關(guān)。
目的 觀察頭孢美唑聯(lián)合左氧氟沙星治療社區(qū)獲得性肺炎（CAP）療效及對患者血清降鈣素原（PCT）、C反應蛋白（CRP）的影響。方法 回顧性選取 2020 年 1 月—2022 年 10 月湘潭市第一人民醫(yī)院收治的 160 例 CAP 患者為研究對象，根據(jù)治療方案不同將患者分為對照組和試驗組，每組各80例。對照組患者接受乳酸左氧氟沙星氯化鈉注射液治療，靜脈滴注，每次 0.4 g，靜脈滴注，每天 1 次，療程 1 周。試驗組患者在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)用注射用頭孢美唑鈉，靜脈滴注，每次1.0～2.0 g，每天2次，療程1周。比較兩組患者的臨床療效、住院時間、抗生素使用時間、抗生素費用和治療前后的PCT、CRP、白細胞計數(shù)（WBC）水平以及不同肺炎嚴重指數(shù)（PSI）患者的PCT、CRP、WBC水平，Spearman法分析CAP患者PCT、CRP、WBC 與 PSI等級的相關(guān)性。結(jié)果 試驗組的有效率為 61.25%，顯著高于對照組的 45.00%（P＜0.05）；試驗組患者住院時間、抗生素使用時間均顯著短于對照組（P＜0.05），而抗生素費用顯著高于對照組（P＜0.05）。治療前兩組患者PCT、CRP、WBC水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后兩組患者PCT、CRP、WBC水平均較同組治療前顯著降低（P＜0.05），且試驗組顯著低于對照組（P＜0.05）。PSI Ⅳ級患者的 PCT、CRP 水平顯著高于 PSI Ⅲ級、Ⅱ級患者（P＜0.05）；不同 PSI 等級患者的 WBC 水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；血清PCT水平與PSI等級呈正相關(guān)（r＝0.538，P＜0.05），CRP、WBC與PSI等級無明顯相關(guān)性（P＞0.05）。結(jié)論 頭孢美唑聯(lián)合左氧氟沙星治療CAP，可縮短患者住院、用藥時間，有效降低患者PCT、CRP、WBC水平。血清PCT水平與PSI等級呈正相關(guān)。
2023, 46(5):1092-1104.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2023.05.021
摘要:
目的 基于系統(tǒng)評價對膽舒膠囊治療慢性膽囊炎的有效性、安全性和經(jīng)濟性進行成本-效果評價。方法 檢索中國學術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫（Wanfang Data）、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國生物醫(yī)學文獻服務(wù)系統(tǒng)（SinoMed）、PubMed、The Cochrane Library和Web of Science數(shù)據(jù)庫中，關(guān)于膽舒膠囊的隨機對照試驗（RCT），檢索時間為自建庫起至2022年11月。使用RevMan 5.4軟件對膽舒膠囊的有效性進行Meta分析，采用成本-效果分析法進行藥物經(jīng)濟學評價，使用Treeage Pro軟件對其經(jīng)濟性結(jié)果進行敏感性分析。結(jié)果 共納入23項RCTs，其中8項RCTs為慢性膽囊炎，15項RCTs為慢性結(jié)石性膽囊炎。系統(tǒng)評價分析結(jié)果，膽舒膠囊比金膽片［RR＝1.26，95%CI（1.10，1.45），P＝0.000 9］、消炎利膽片 ［RR＝1.26，95%CI（1.10，1.45），P＝0.000 9］和熊去氧膽酸片［RR＝1.29，95%CI（1.08，1.55），P＝0.006］治療慢性膽囊炎的總有效率更高；膽舒膠囊比消炎利膽片［RR＝1.33，95%CI（1.24，1.42），P＜0.000 01］和膽寧片［RR＝1.24，95%CI（1.06，1.44），P＝0.006］治療慢性結(jié)石性膽囊炎的總有效率更高。膽舒膠囊比消炎利膽片治療慢性結(jié)石性膽囊炎的不良反應發(fā)生率更低［RR＝0.24，95%CI（0.15，0.39），P＜0.000 01］。成本-效果分析結(jié)果，膽舒膠囊與消炎利膽片、金膽片和熊去氧膽酸片相比治療慢性膽囊炎的增量成本-效果比（ICER）分別是-0.64、0.31、-41.75；膽舒膠囊與消炎利膽片和膽寧片相比治療慢性結(jié)石性膽囊炎的ICER分別是-43.96和-0.97。膽舒膠囊治療慢性膽囊炎較對照藥相比增加的成本完全值得，敏感性分析證實了結(jié)果的穩(wěn)定性。結(jié)論 膽舒膠囊粒治療慢性膽囊炎具有較好的有效性、安全性和經(jīng)濟性，可進一步通過開展前瞻性臨床試驗佐證研究結(jié)論。
目的 基于系統(tǒng)評價對膽舒膠囊治療慢性膽囊炎的有效性、安全性和經(jīng)濟性進行成本-效果評價。方法 檢索中國學術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫（Wanfang Data）、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國生物醫(yī)學文獻服務(wù)系統(tǒng)（SinoMed）、PubMed、The Cochrane Library和Web of Science數(shù)據(jù)庫中，關(guān)于膽舒膠囊的隨機對照試驗（RCT），檢索時間為自建庫起至2022年11月。使用RevMan 5.4軟件對膽舒膠囊的有效性進行Meta分析，采用成本-效果分析法進行藥物經(jīng)濟學評價，使用Treeage Pro軟件對其經(jīng)濟性結(jié)果進行敏感性分析。結(jié)果 共納入23項RCTs，其中8項RCTs為慢性膽囊炎，15項RCTs為慢性結(jié)石性膽囊炎。系統(tǒng)評價分析結(jié)果，膽舒膠囊比金膽片［RR＝1.26，95%CI（1.10，1.45），P＝0.000 9］、消炎利膽片 ［RR＝1.26，95%CI（1.10，1.45），P＝0.000 9］和熊去氧膽酸片［RR＝1.29，95%CI（1.08，1.55），P＝0.006］治療慢性膽囊炎的總有效率更高；膽舒膠囊比消炎利膽片［RR＝1.33，95%CI（1.24，1.42），P＜0.000 01］和膽寧片［RR＝1.24，95%CI（1.06，1.44），P＝0.006］治療慢性結(jié)石性膽囊炎的總有效率更高。膽舒膠囊比消炎利膽片治療慢性結(jié)石性膽囊炎的不良反應發(fā)生率更低［RR＝0.24，95%CI（0.15，0.39），P＜0.000 01］。成本-效果分析結(jié)果，膽舒膠囊與消炎利膽片、金膽片和熊去氧膽酸片相比治療慢性膽囊炎的增量成本-效果比（ICER）分別是-0.64、0.31、-41.75；膽舒膠囊與消炎利膽片和膽寧片相比治療慢性結(jié)石性膽囊炎的ICER分別是-43.96和-0.97。膽舒膠囊治療慢性膽囊炎較對照藥相比增加的成本完全值得，敏感性分析證實了結(jié)果的穩(wěn)定性。結(jié)論 膽舒膠囊粒治療慢性膽囊炎具有較好的有效性、安全性和經(jīng)濟性，可進一步通過開展前瞻性臨床試驗佐證研究結(jié)論。
2023, 46(5):1105-1115.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2023.05.022
摘要:
目的 系統(tǒng)性評價復方丹參滴丸治療糖尿病合并無癥狀性心肌缺血的療效及安全性，為該藥實踐和決策于臨床提供循證依據(jù)。方法 計算機檢索中國學術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫（Wanfang Data）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、PubMed、Embase、Web of Science及Cochrane Library數(shù)據(jù)庫，檢索時限均為建庫至2022年11月，收集復方丹參滴丸聯(lián)用常規(guī)化學藥（試驗組）對比常規(guī)化學藥（對照組）治療糖尿病合并無癥狀性心肌缺血的隨機對照試驗（RCT），采用 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析。結(jié)果 共納入 18 項 RCTs，共計 1 530 例患者。Meta分析結(jié)果顯示，復方丹參滴丸治療糖尿病合并無癥狀性心肌缺血的總有效率［RR=1.18，95%Cl（1.13，1.22）］試驗組明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；試驗組改善糖尿病合并無癥狀性心肌缺血血漿脂聯(lián)素（APN）水平［MD=2.65，95%Cl（2.22，3.08）］、同型半胱氨酸（HCY）水平［MD=-8.31，95%Cl（-8.84，-7.79）］、紅細胞（RBC）水平［MD=0.13，95%CI（0.11，0.15）］、白細胞（WBC）水平［MD=0.08，95%CI（0.01，0.16）］明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。結(jié)論 復方丹參滴丸聯(lián)合常規(guī)藥物治療糖尿病合并無癥狀性心肌缺血的臨床療效較好，可改善HCY水平、APN水平、RBC水平及WBC水平，且具有良好的安全性。
目的 系統(tǒng)性評價復方丹參滴丸治療糖尿病合并無癥狀性心肌缺血的療效及安全性，為該藥實踐和決策于臨床提供循證依據(jù)。方法 計算機檢索中國學術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫（Wanfang Data）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、PubMed、Embase、Web of Science及Cochrane Library數(shù)據(jù)庫，檢索時限均為建庫至2022年11月，收集復方丹參滴丸聯(lián)用常規(guī)化學藥（試驗組）對比常規(guī)化學藥（對照組）治療糖尿病合并無癥狀性心肌缺血的隨機對照試驗（RCT），采用 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析。結(jié)果 共納入 18 項 RCTs，共計 1 530 例患者。Meta分析結(jié)果顯示，復方丹參滴丸治療糖尿病合并無癥狀性心肌缺血的總有效率［RR=1.18，95%Cl（1.13，1.22）］試驗組明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；試驗組改善糖尿病合并無癥狀性心肌缺血血漿脂聯(lián)素（APN）水平［MD=2.65，95%Cl（2.22，3.08）］、同型半胱氨酸（HCY）水平［MD=-8.31，95%Cl（-8.84，-7.79）］、紅細胞（RBC）水平［MD=0.13，95%CI（0.11，0.15）］、白細胞（WBC）水平［MD=0.08，95%CI（0.01，0.16）］明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。結(jié)論 復方丹參滴丸聯(lián)合常規(guī)藥物治療糖尿病合并無癥狀性心肌缺血的臨床療效較好，可改善HCY水平、APN水平、RBC水平及WBC水平，且具有良好的安全性。
2023, 46(5):1116-1124.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2023.05.023
摘要:
中藥注射劑因藥物相互作用引起的不良反應問題日益凸顯，而細胞色素P450（CYP450）酶是影響藥物體內(nèi)處置過程的重要因素，其表達和功能的改變常常引起藥動學的變化，是代謝性藥物相互作用的主要靶點。因此，開展中藥注射劑與化學藥的藥物相互作用研究十分必要，就CYP450酶介導的中藥注射劑與化學藥相互作用的研究現(xiàn)狀以及常見的中藥注射劑對CYP450酶影響的研究進行綜述，為中藥注射劑的臨床應用和相互作用研究提供參考。
中藥注射劑因藥物相互作用引起的不良反應問題日益凸顯，而細胞色素P450（CYP450）酶是影響藥物體內(nèi)處置過程的重要因素，其表達和功能的改變常常引起藥動學的變化，是代謝性藥物相互作用的主要靶點。因此，開展中藥注射劑與化學藥的藥物相互作用研究十分必要，就CYP450酶介導的中藥注射劑與化學藥相互作用的研究現(xiàn)狀以及常見的中藥注射劑對CYP450酶影響的研究進行綜述，為中藥注射劑的臨床應用和相互作用研究提供參考。
2023, 46(5):1125-1130.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2023.05.024
摘要:
安慰劑的制作成功與中醫(yī)藥臨床試驗的整體質(zhì)量以及成功直接相關(guān)，因此可靠的質(zhì)量評價標準可以為成功制備安慰劑提供更有力的證據(jù)。保障中藥安慰劑的正常制作以及進行質(zhì)量評價對于保護患者和試驗順利進行至關(guān)重要。就不同劑型中藥安慰劑的制作（中藥湯劑、中藥顆粒、中藥丸劑安慰劑）、中藥安慰劑的質(zhì)量評價方法（人工打分法、電子仿生測評法），中藥安慰劑的臨床使用和注意問題等進行綜述，以期為提高中藥安慰劑的制作工藝及評價方法提供一定的參考。
安慰劑的制作成功與中醫(yī)藥臨床試驗的整體質(zhì)量以及成功直接相關(guān)，因此可靠的質(zhì)量評價標準可以為成功制備安慰劑提供更有力的證據(jù)。保障中藥安慰劑的正常制作以及進行質(zhì)量評價對于保護患者和試驗順利進行至關(guān)重要。就不同劑型中藥安慰劑的制作（中藥湯劑、中藥顆粒、中藥丸劑安慰劑）、中藥安慰劑的質(zhì)量評價方法（人工打分法、電子仿生測評法），中藥安慰劑的臨床使用和注意問題等進行綜述，以期為提高中藥安慰劑的制作工藝及評價方法提供一定的參考。
2023, 46(5):1131-1140.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2023.05.025
摘要:
布林西多福韋（BCV）是西多福韋（CDV）的長脂肪側(cè)鏈衍生物，是核苷類DNA聚合酶競爭性抑制劑。BCV結(jié)構(gòu)中脂質(zhì)部分的引入增加了細胞攝取和口服生物利用度，使其在保持廣譜抗雙鏈DNA（dsDNA）特性的基礎(chǔ)上有效提高了抗病毒活性。臨床試驗表明 BCV對多種 dsDNA病毒表現(xiàn)出良好的治療效果，并被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準用于全年齡段天花的治療。BCV不是有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白-1（OAT-1）的底物，腎毒性降低，腹痛、腹瀉等胃腸道癥狀以及血清轉(zhuǎn)氨酶升高是其常見的不良反應。就 BCV的作用機制、藥動學、臨床療效和安全性研究進行綜述，為抗 dsDNA病毒藥物研發(fā)及合理用藥提供參考。
布林西多福韋（BCV）是西多福韋（CDV）的長脂肪側(cè)鏈衍生物，是核苷類DNA聚合酶競爭性抑制劑。BCV結(jié)構(gòu)中脂質(zhì)部分的引入增加了細胞攝取和口服生物利用度，使其在保持廣譜抗雙鏈DNA（dsDNA）特性的基礎(chǔ)上有效提高了抗病毒活性。臨床試驗表明 BCV對多種 dsDNA病毒表現(xiàn)出良好的治療效果，并被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準用于全年齡段天花的治療。BCV不是有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白-1（OAT-1）的底物，腎毒性降低，腹痛、腹瀉等胃腸道癥狀以及血清轉(zhuǎn)氨酶升高是其常見的不良反應。就 BCV的作用機制、藥動學、臨床療效和安全性研究進行綜述，為抗 dsDNA病毒藥物研發(fā)及合理用藥提供參考。
2023, 46(5):1141-1149.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2023.05.026
摘要:
為全面了解中藥遠志的研究熱點與發(fā)展趨勢，收集歷年來中國學術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫（Wanfang Data）、維普生物醫(yī)學數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、Web of Science（WOS）數(shù)據(jù)庫、PubMed 數(shù)據(jù)庫及 Scopus 數(shù)據(jù)庫醫(yī)學文獻檢索服務(wù)系統(tǒng)中涉及遠志研究的 2 687 篇中文文獻和 482 篇英文文獻，利用 VOSviewer進行文獻計量和可視化分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)中文文獻研究熱點為以三萜皂苷類為主的遠志活性成分和遠志質(zhì)量評價研究、遠志治療阿爾茨海默病的網(wǎng)絡(luò)藥理學及作用機制、遠志及其復方臨床治療用藥規(guī)律的數(shù)據(jù)挖掘研究；英文文獻研究熱點為遠志治療阿爾茨海默病的有效活性成分及其藥理作用機制研究。
為全面了解中藥遠志的研究熱點與發(fā)展趨勢，收集歷年來中國學術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫（Wanfang Data）、維普生物醫(yī)學數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、Web of Science（WOS）數(shù)據(jù)庫、PubMed 數(shù)據(jù)庫及 Scopus 數(shù)據(jù)庫醫(yī)學文獻檢索服務(wù)系統(tǒng)中涉及遠志研究的 2 687 篇中文文獻和 482 篇英文文獻，利用 VOSviewer進行文獻計量和可視化分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)中文文獻研究熱點為以三萜皂苷類為主的遠志活性成分和遠志質(zhì)量評價研究、遠志治療阿爾茨海默病的網(wǎng)絡(luò)藥理學及作用機制、遠志及其復方臨床治療用藥規(guī)律的數(shù)據(jù)挖掘研究；英文文獻研究熱點為遠志治療阿爾茨海默病的有效活性成分及其藥理作用機制研究。
2023, 46(5):1150-1156.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2023.05.027
摘要:
替考拉寧作為糖肽類抗菌藥，在治療革蘭陽性菌感染疾病方面發(fā)揮重要作用。但在臨床應用中，其負荷劑量不當會導致治療無效或產(chǎn)生不良反應，尤其對于腎功能不全及采用連續(xù)腎臟替代療法（CRRT）的患者，替考拉寧的藥動學/藥效學（PK/PD）參數(shù)發(fā)生顯著變化，且個體差異較大，干擾了臨床給藥劑量的精準，導致無法達到理想的療效。因此，通過探討替考拉寧在老年、兒童、低蛋白血癥、體外膜肺氧合（ECMO）及行不同CRRT模式的腎功能不全患者體內(nèi)PK特征與療效的相關(guān)性，對替考拉寧的用藥方案進行了綜述，為臨床個體化用藥提供參考。
替考拉寧作為糖肽類抗菌藥，在治療革蘭陽性菌感染疾病方面發(fā)揮重要作用。但在臨床應用中，其負荷劑量不當會導致治療無效或產(chǎn)生不良反應，尤其對于腎功能不全及采用連續(xù)腎臟替代療法（CRRT）的患者，替考拉寧的藥動學/藥效學（PK/PD）參數(shù)發(fā)生顯著變化，且個體差異較大，干擾了臨床給藥劑量的精準，導致無法達到理想的療效。因此，通過探討替考拉寧在老年、兒童、低蛋白血癥、體外膜肺氧合（ECMO）及行不同CRRT模式的腎功能不全患者體內(nèi)PK特征與療效的相關(guān)性，對替考拉寧的用藥方案進行了綜述，為臨床個體化用藥提供參考。
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